從「他汀時代」到「後他汀時代」，降血脂藥物層出不窮，主要用於降低血漿低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C），然而 LDL-C、血壓、血糖水平得到很好控制的患者仍有較高的心血管疾病風險，這部分風險被稱為「心血管殘餘風險」。那麼如何進一步降低心血管殘餘風險呢？這就不得不提到另一種心血管疾病的獨立危險因素
脂蛋白（a）
了。
脂蛋白（a）是什麼？
脂蛋白（a）即 Lp（a），是一類由肝臟合成的糖蛋白，由低密度脂蛋白（LDL）樣顆粒和載脂蛋白（a）構成，主要受個體遺傳基因影響，與年齡、性別等關係不大。
高水平的脂蛋白（a）與多種心血管疾病（CVD）相關
，特別是動脈硬化性心血管疾病及鈣化性主動脈瓣狹窄，可透過促動脈粥樣硬化、促血栓形成和促炎過程增加心血管疾病的風險，為心血管疾病的獨立危險因素［1-3］。
脂蛋白（a）水平高於 50mg/dl 與心血管疾病風險增加相關［4］。研究表明，二級預防中脂蛋白（a）降低 50mg/dL，可能使 CVD 風險降低 20%［5］。
如何有效降低脂蛋白（a）？
煙酸以及 PCSK9 可以降低血漿中脂蛋白（a）水平的 20%～30%，效果尚不理想［3］。隨著反義寡核苷酸技術的發展，新型降脂藥物 Pelacarsen即APO（a）-LRx 出現，是與 N-乙醯化的半乳糖胺（GalNAc）以三價態的方式共價偶聯的反義寡核苷酸，該反義寡核苷酸能靶向載脂蛋白（a）的 mRNA，使載脂蛋白（a）的表達減弱，進而降低了脂蛋白（a）的合成和分泌。
GalNAc 是肝細胞特異性去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的靶向性配體，其能使該藥物靶向肝臟，增加藥物的特異性與安全性［6］。
具體藥物的效果如何呢？讓我們來看看發表在新英格蘭雜誌上關於
APO（a）-LRx 的 II 期臨床試驗
結果。
大咖結語
脂蛋白（a）近年來逐漸受到心血管治療領域的重視。多項研究表明脂蛋白（a）作為心血管疾病的獨立危險因素，對多項心血管疾病都有顯著影響，尤其是急性心肌梗死和腦卒中，以及糖尿病患者的預後分層。但是，現有的治療方案對脂蛋白（a）的降幅並不理想，不能夠有效控制並且降低其帶來的心血管風險。
新型降脂藥物 Pelacarsen（APO（a）-LRx）為我們提供了降低脂蛋白（a）的新思路。透過反義寡核苷酸與 GalNAc 結合的靶向遞送技術，Pelacarsen 可特異抑制肝臟載脂蛋白（a）mRNA 的表達，從根源上減少了脂蛋白（a）的合成。本研究顯示，Pelacarsen 對脂蛋白（a）的降低程度呈劑量依賴性，最高可達 80%，在脂蛋白（a）的管理上取得了突破性的進展，獨特的作用靶點豐富了藥物調節血脂的途徑。
我們相信「後他汀時代」調脂藥物百花齊放的局面會逐步降低心血管殘餘風險，終將使患者全面獲益。目前對於 Pelacarsen 更大規模的 Ⅲ 期臨床試驗仍在進行中，我們拭目以待。
大咖簡介
李建軍（MD, PhD）
主任醫師，教授，博士研究生導師
●阜外醫院原冠心病中心副主任 血脂中心主任
●國際動脈粥樣硬化中國分會常務理事
●歐洲和美國心血管病學會會員（FESC / FACC）
●亞太代謝與心血管疾病聯盟理事等學術兼職 20 餘項
●國內外 30 餘種心血管專業雜誌副主編 編委
●在 Circ Res， Diabetes Care、Clin Chem、ATVB、Hypertension 等 SCI 源期刊發表論文 320 餘篇，影響因子總積分 850 餘分。
●獲省部級科技成果獎 4 項（第一完成人）
●2020 年全國心血管學術影響力排名第 3
●美國斯坦福大學例為 2% 世界頂級科學家名錄
專案稽核：孫楠
內容策劃：高潔
題圖來源：站酷海洛
參考文獻：
1。Fras Z。 Increased cardiovascular risk associated with hyperlipoproteinemia （a） and the challenges of current and future therapeutic possibilities。 Anatol J Cardiol。 2020 Jan；23（2）：60-69。 doi： 10。14744/AnatolJCardiol。2019。56068。 PMID： 32011323； PMCID： PMC7040869。
2。Kassner U， Schlabs T， Rosada A， Steinhagen-Thiessen E。 Lipoprotein（a）——An independent causal risk factor for cardiovascular disease and current therapeutic options。AtherosclerSuppl。2015May；18：263-7。doi： 10。1016/j。atherosclerosissup。2015。02。039。 PMID： 25936335。
3。Tsimikas S。 A Test in Context： Lipoprotein（a）： Diagnosis， Prognosis， Controversies， and Emerging Therapies。 J Am Coll Cardiol。 2017 Feb 14；69（6）：692-711。 doi： 10。1016/j。jacc。2016。11。042。 PMID： 28183512。
4。Séguro F， Bérard E， Bongard V， Ruidavets JB， Taraszkiewicz D， Galinier M， Carrié D， Ferrières J。 Real life validation of the European Atherosclerosis Society Consensus Panel lipoprotein（a） threshold of 50mg/dL。 Int J Cardiol。 2016 Oct 15；221：537-8。 doi： 10。1016/j。ijcard。2016。07。018。 Epub 2016 Jul 5。 PMID： 27423079
5。Madsen CM， Kamstrup PR， Langsted A， Varbo A， Nordestgaard BG。 Lipoprotein（a）-Lowering by 50 mg/dL （105 nmol/L） May Be Needed to Reduce Cardiovascular Disease 20% in Secondary Prevention： A Population-Based Study。 Arterioscler ThrombVasc Biol。 2020 Jan；40（1）：255-266。doi：10。1161/ATVBAHA。119。312951。 Epub 2019 Oct 3。 PMID： 31578080。
6。Tsimikas S， Karwatowska-Prokopczuk E， Gouni-Berthold I， Tardif JC， Baum SJ， Steinhagen-Thiessen E， Shapiro MD， Stroes ES， Moriarty PM， Nordestgaard BG， Xia S， Guerriero J， Viney NJ， O‘Dea L， Witztum JL； AKCEA-APO（a）-LRx Study Investigators。 Lipoprotein（a） Reduction in Persons with Cardiovascular Disease。 N Engl J Med。 2020 Jan 16；382（3）：244-255。 doi： 10。1056/NEJMoa1905239。 Epub 2020 Jan 1。 PMID： 31893580。