▎藥明康德內容團隊編輯
編者按：
在全世界，年齡超過60歲的人口已超過10億，並將在2050年佔據全球人口的近四分之一。全球老齡化的程序在不斷加速的同時，“健康老齡化（Healthy Aging）”也成為了世界各國共同關注的焦點。在“健康老齡話”專題中，藥明康德內容團隊將對話全球最具影響力的老齡問題專家，從科學、醫學、公共衛生、經濟、社會等不同角度，向讀者們呈現意見領袖的思考。在本場討論中，我們對話
華領醫藥創始人、執行長（CEO）陳力博士
，以糖尿病為例，共同探討老齡化疾病藥物開發面臨的挑戰和未來10年有望取得突破性進展的研究領域
。
圖片來源：華領醫藥提供，藥明康德內容團隊製作
藥明康德內容團隊
：您如何看待當前健康老齡化這一問題？您認為醫藥企業在健康老齡化這一歷史使命中，應該發揮怎樣的作用和影響力？
陳力博士
：“Aging”這個詞在歐美國家大概20多年前就出現了。伴隨著年齡增長，人類也出現了一些老齡化相關的疾病，這些疾病已成為人類健康老齡化發展過程中的重大醫療和研發課題。其中，糖尿病、高血壓、心腦血管疾病、腫瘤、認知障礙和免疫系統相關的一些疾病等已被列為重點關注的物件。
這些疾病和傳染病不一樣
，
它們會隨著人的衰老和器官功能的損傷而發病，病情嚴重程度會持續增加，患者人群也會隨老齡化加劇而不斷擴大
。
縱觀歷史，在人類的健康管理過程中，醫藥企業歷來發揮著核心作用。因此，在老年健康管理中，醫藥企業也會持續發揮其核心主導作用。實際上，在全球範圍內，針對這些重大疾病相關的醫療研究、新藥研究、技術研究都在如火如荼地迅猛發展。這幾年，許多中國生物技術公司也湧現出來，它們中的許多就聚焦在腫瘤等老齡化相關疾病的治療領域，這點是非常可喜的。
藥明康德內容團隊
：華領醫藥專注的糖尿病領域也是老齡化疾病之一。單是從胰島素的誕生算起，人類與糖尿病的鬥爭已經持續了100年。能否分享下，糖尿病為何這麼難以被攻克？
陳力博士
：實際上，糖尿病大概已有2000多年的病史。在我看來，發病原因複雜是糖尿病難以被攻克的主要原因之一。醫書記載中對於糖尿病的描述是，發現尿液中的糖過量，後來又發現血液中的糖過量。但今天我們已經知道，
糖尿病的發生並不僅僅是血糖升高這個簡單的邏輯，而是由4個核心元素造成的
：①基因遺傳，有很多糖尿病相關的基因，它們的變異對於糖尿病非常重要；②表觀遺傳，也就是人類的生活方式，包括飲食習慣、飲食狀態、鍛鍊等，這些都會影響到相關基因的表達，也有可能會影響糖尿病的發生、發展；③由外界環境因素造成的免疫系統不平衡，導致免疫系統攻擊人體的糖代謝相關的細胞，包括胰島β細胞，造成1型糖尿病；④肥胖，過量飲食、過量營養，或者不規律飲食導致的過度能量攝取造成了肥胖，而肥胖又會導致胰島素抵抗。
其次，
糖尿病藥物的研發投入和風險太大，也在一定程度上影響了研究人員對於糖尿病的機理研究和新的臨床治療方案的建立
。大概在2008年，美國FDA制定了評估降糖藥物的心血管安全性的行業標準，要求企業應當確保新型降糖藥物不會導致心血管風險的明顯升高，提出了相關指導原則，所有上市的糖尿病藥物都要做心血管風險管理研究，這是一個上萬人的臨床研究，投入大概5億美元。無論對於大型醫藥公司，還是Biotech公司，這都是一筆巨大的投入。因此在GLP-1受體激動劑和DPP-4抑制劑類藥物上市後，直到2012年患者才迎來了SGLT-2抑制劑類的降糖新藥。
第三方面，
目前已經上市的藥物雖然改善了很多糖尿病患者的生活
，
但尚未能解決2型糖尿病發生的根本原因——胰島β細胞功能下降
。糖尿病發生的病根是患者的胰島功能受到巨大的損傷。雖然已經有多類2型糖尿病藥物上市，但它們都還沒能解決胰島β細胞功能下降的核心問題。因此，這就造成了糖尿病患者在用藥的同時，血糖控制效果難以持續，病情繼續惡化，胰島功能繼續下降。一定時間後，又導致微血管、大血管及神經元等病變和嚴重的器官損傷，最終導致心血管疾病、中風、腎病、眼病、糖尿病足、認知障礙和行為障礙等併發症。
藥明康德內容團隊
：如您所言，目前已經有多類2型糖尿病藥物獲批。那麼，為什麼世界上還需要另一種2型糖尿病藥物？
陳力博士
：目前，糖尿病的發生率和患者人數每年都在增加，尤其是在老年人群中間，糖尿病發生率可以達到20%~30%。根據國際糖尿病聯盟（IDF）的報道，2019年全球有4。6億糖尿病患者，而2021年的最新統計資料是5。37億。在糖尿病及其併發症帶來的健康支出方面，2019年是7640億美元，2020年是9660億美元，但是現在全球已上市糖尿病藥物的市場大概是800億美元，只佔到總支出的不到1/10，這意味著現有的糖尿病藥物並不能滿足糖尿病健康管理市場的巨大需求。
現有的幾類糖尿病藥物的臨床治療終點都是降糖，即糖化血紅蛋白可以下降多少。但糖尿病除了糖化血紅蛋白之外，還有一個重要的影響因素是血糖波動。糖尿病患者在餐後血糖大量升高，在運動或者飢餓時，血糖又低於正常，而血糖大幅度的波動又造成了一系列糖尿病併發症。
目前的幾類藥物還沒有辦法解決糖尿病患者的血糖波動問題，因此我們需要換一種思路來解決糖尿病的問題
。
研究發現，
引起血糖波動的關鍵因素是葡萄糖激酶功能的損傷
。這裡要提到“葡萄糖激酶之父”Franz Matchinsky教授，他在50年前發現了葡萄糖激酶作為人體血糖感測器可以感知人體血糖的變化，調節β細胞分泌胰島素，感知人體血糖的變化，從而實現血糖的自動化調控，而糖尿病患者的葡萄糖激酶功能損傷直接導致了胰島素分泌功能的下降，是2型糖尿病的核心病因。Franz Matchinsky教授也因這一發現獲得了2020年國際內分泌領域最高獎項之一Rolf Luft獎，他的發現給糖尿病藥物開發找到了一個新的方向。
華領醫藥正在申請上市的
多格列艾汀（dorzagliatin）就是一款“first-in-class”葡萄糖激酶啟用劑
，它圍繞修復人體的血糖感測器功能，使血糖避免大範圍的波動，進入到一個穩態範圍，以更好地控制血糖，甚至帶來糖尿病緩解。我們最近的一項研究報告顯示，部分經過多格列艾汀治療血糖達標的糖尿病患者，停藥一年後，有65。2%的患者血糖控制情況很好，維持在了穩態狀態。
藥明康德內容團隊
：當前2型糖尿病藥物的開發痛點有哪些？有什麼解決辦法嗎？
陳力博士
：糖尿病需要系統管理。
首先，
要對糖尿病的疾病特徵進行更加深化的精準判斷
。華領醫藥開發了糖尿病患者個性化分型技術，透過人工智慧演算法，可以把糖尿病人分成不同亞型，對他們進行更加精準的治療和管理，但這要求我們要能夠先發現糖尿病患者。目前中國糖尿病的診斷率還不到50%，因此需要提高對於糖尿病的認知，加強對糖尿病的監測，從而更好、更早地治療糖尿病。
第二，
要對糖尿病進行預防
。全球糖尿病前期患者，主要包括糖耐量受損（IGT）患者，2019年是3。7億人，2020年是5。4億人，加上5。4億糖尿病人就是10億多人。如何能夠建立一個行之有效的檢測方案，鑑別健康和非健康狀態，糖尿病狀態和糖尿病前期狀態，做好預防和治療是解決糖尿病全球大流行的重要手段。
而老年糖尿病患者，往往處於糖尿病晚期，加上各種併發症的發展，降低了他們的生活質量和生活能力。因此，我認為對於糖尿病進行早期篩查、早期預防和治療至關重要，
讓IGT患者不變成2型糖尿病（T2D），讓T2D的患者達到糖尿病緩解，讓有併發症的患者實現精準治療和個性化管理，多維度管理老年糖尿病人
。
藥明康德內容團隊
：在您看來，未來10年內，2型糖尿病治療有望迎來哪些革命性的新療法？
陳力博士：我認為多格列艾汀作為第10類糖尿病藥物，聯合現有的這些糖尿病藥物，有望從源頭上治療糖尿病。換句話說，我們能夠透過精準診斷、早期預防性干預和早期系統干預，讓患者達到糖尿病緩解或者不再進展，這是一個新機遇。
今年9月，華領醫藥的研究者在第六屆中國醫藥創新與投資大會上報告了一項研究，考察服用多格列艾汀血糖達標的患者，
在停藥52周後的糖尿病控制情況，有65.2%的患者血糖維持在穩態狀
態
。這是一個重大的突破，也是在全球範圍內建立了一個新的糖尿病治療標準。
我們今後不僅是要把糖降下來，對於糖尿病的治療還要尋求糖尿病緩解，預防併發症的發生
。
另外，葡萄糖激酶作為血糖感測器調節著血糖穩態，這個穩態和免疫系統以及中樞系統相關。在治療好2型糖尿病和血糖穩態的同時，如果能夠進一步挖掘血糖穩態在免疫系統和中樞神經系統中的關係，就能夠幫助更好地管理老年人的健康問題。
圖片來源：123RF
藥明康德內容團隊
：現階段，針對老齡化疾病的藥物開發面臨哪些最主要挑戰？您認為應該如何解決？
陳力博士
：當前，正在開展的和老齡化疾病相關的藥物有很多，主要包括老年病中的認知障礙、帕金森病以及阿爾茨海默病等，這些疾病都和人的年齡增加有關係。另外，糖尿病中的胰島功能損傷也和年齡有關係，我們發現葡萄糖激酶隨著年齡的增加和表觀遺傳上的變化會造成表達量會下降，因此造成了人體對血糖變化不敏感。
在開發這些老齡化疾病的藥物中，我們過去面臨的一個挑戰是，面對神經功能退變、胰島功能退變等退變性疾病，一時找不到辦法。現在，
對於這些退變性疾病，我們開始尋找如何能夠從根源上來治療，實現緩解、避免疾病進展、控制晚期疾病的症狀
。比如，今年美國FDA批准了一款治療阿爾茨海默病的藥，不是說這款藥能把阿爾茨海默治好或者實現功能恢復，而是可以延緩阿爾茨海默病的進展。
開發這類藥物面臨的另一個挑戰是研究週期長
。以糖尿病藥物開發為例，從3期試驗的患者開始入組到最後52周用藥結束，再完成一週隨訪，一個病人要一年多時間，如果有幾千位病人，整個3期臨床研究就要更長。華領醫藥的多格列艾汀差不多從2017年5月份開始兩個3期臨床，到2020年9月才結束。在這麼長的臨床試驗過程中，無論是我們與臨床中心的醫生專家之間的協作溝通，還是研究者對患者的系統管理，都需要很大的耐心。這也是神經退變性疾病、糖尿病和心腦血管等疾病需求很大，但研究較少的原因，這個問題需要全社會來共同來解決。
藥明康德內容團隊
：您認為，未來老齡化產業最有希望產生突破性進展的領域在哪裡？
陳力博士
：我覺得未來老齡化產業有望在以下三大領域取得突破：
一是內分泌領域
，解決能量供給問題；
二是免疫領域
，解決自身免疫問題；
三是中樞神經系統領域
，解決神經遞質的穩態調節。
為什麼這麼說呢？因為能量代謝是無所不在的，我們每天只要醒來，大腦就需要工作。大腦在工作的時候就要需要葡萄糖，由於大腦自己沒有辦法像肝臟一樣把糖變成肝糖原存起來，或者像肌肉一樣把葡萄糖變成肌糖原存起來，因此它就需要血糖的穩態來供給營養。
與此同時，我們已經發現自身免疫系統和神經內分泌系統之間的一些關係。越來越多的研究發現，在人體胰島中間分泌的這些神經遞質，可以透過外周神經傳遞到中樞來協調心腦血管，解決心腦血管的風險。而這些工作實際上和現代化的影像技術、診斷技術、生物標記物以及同位素示蹤技術系統有著很大的關聯。因此，
我認為上述三個領域合力，有望形成老齡化過程中的慢病診斷、預防和治療新方案
。
藥明康德內容團隊
：您認為產業界、醫學界、患者群體以及政府各方應該如何高效協同，以更有效地推進該領域的研發及診療進展？
陳力博士
：實際上，中國政府在“健康中國2030”規劃中已專門出臺了有關老齡化健康管理的一些指導意見，並明確提出，要對糖尿病、高血壓、腫瘤以及呼吸道這些疾病達到很好地控制。而且，中國在2017年就開始三醫聯動，進行醫聯體建設，實現三級醫院、二級醫院以及社群醫院之間的縱向聯合，形成醫聯體的管理體系，這是非常重要的。
要想做到對老齡化的健康管理，首先要藉助智慧化的手段、平臺和數字化工具，使無論三甲醫院還是社群醫院的醫生，都能有足夠的資訊資源和管理資源。這種平臺建設很重要，因為它可以打通各級醫院和醫療衛生系統的資訊互通，運用大資料為患者進行智慧化管理。而醫聯體的建設帶動社群醫療的提升，最終可以在社群實現養老的精準管理。相信在今後10年，在該領域會有更多的政策導向和資本導向。
藥明康德內容團隊
：您認為未來10年健康老齡化領域還會引來哪些大的變化？能否為我們描繪一幅10年後的相關場景？
陳力博士
：在2010年建立華領醫藥的時候，我的願景是希望華領醫藥到2030年能夠成為一個實現糖尿病和慢病個性化治療和管理的公司。非常巧合，“健康中國2030”也把糖尿病、高血壓等重大疾病列入到了國家戰略。
十年後，
我希望患者可以透過智慧手機與醫生在雲端進行溝通
，把健康狀態透過移動穿戴式裝置發給醫生，由醫生判斷如何用藥，如何控制血糖、血壓或者血脂或者其他認知功能障礙。
醫生在雲平臺上開處方，患者透過3D列印技術在家裡把藥做好
，提升用藥的便捷性。而且，這樣也可以實現老年健康管理的智慧化，使患者的健康狀態能夠在第一時間得到監護，並獲得來自網路醫療團隊的指導和關愛。這樣一來，患者就可以在家庭中享受健康晚年，或者在社群的老年中心由健康護理人員協助他們保障健康生活。
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