▎藥明康德內容團隊編輯

今年6月，美國FDA批准諾和諾德（Novo Nordisk）公司開發的司美格魯肽（semaglutide）與飲食控制和增加鍛鍊聯用，用於長期控制肥胖症或超重成人患者的體重。這是自

2014年以來美國FDA批准的首款用於治療普通肥胖症或超重的新藥

，是減肥新藥開發方面的重要突破。

歷史上，大多數減肥藥只能將體重降低5-10%，而且有很多安全性隱患。司美格魯肽在臨床試驗中不但將肥胖患者的體重平均降低15%，而且表現出良好的安全性。

隨著科學家對腸道和大腦之間訊號交流的分子機制更深入的理解，多款新一代減肥療法正在湧現。

近日，《自然》子刊Nature Reviews Drug Discovery的一篇綜述對這些創新療法進行了盤點。

基於腸促胰島素的療法

腸促胰島素（incretins）是位於腸道的內分泌細胞分泌的一組激素

，它們在進食後幾分鐘內就會分泌到血液中，其重要的

生理作用之一是調節進食後胰島素的釋放

。此外，腸促胰島素

還作用於人體的下丘腦，起到調節食慾的作用。

腸促胰島素主要為胰高血糖素樣肽1（GLP-1）和葡萄糖依賴性促胰島素多肽（GIP）。對腸促胰島素的研究產生了一系列用於治療肥胖症的GLP-1受體激動劑療法，包括今年獲得批准的司美格魯肽。在司美格魯肽獲批之前，另一款GLP-1受體激動劑利拉魯肽（liraglutide）在2014年獲批治療肥胖症。

▲啟用GLP-1訊號通路可以透過多種機制調節體重（圖片來源：參考資料［1］）

目前獲批的GLP-1抑制劑均需要患者接受注射，不過諾和諾德已經啟動3期臨床試驗，檢驗口服司美格魯肽治療肥胖症的效果。輝瑞和禮來開發的小分子GLP-1激動劑也已經進入臨床開發階段。

口服藥物讓患者用藥更為簡便，可能提高服藥依從性，從而產生更好的減肥效果。

由於哺乳動物使用多種激素調節能量代謝，因此科學家也試圖開發能夠

同時選擇性靶向GLP-1，GIP和胰高血糖素訊號通路的減肥療法。

它們包括GLP-1/GIP受體雙重激動劑，GLP-1/胰高血糖素受體雙重激動劑，以及同時靶向這三種訊號通路的激動劑。

▲部分臨床期減肥療法（資料來源：參考資料［1］，藥明康德內容團隊製圖）

其中，將啟用GIP和GLP-1受體的能力融合在一個分子裡的

tirzepatide已經在治療肥胖的2型糖尿病患者的3期臨床試驗中讓患者體重降低超過10%。

目前禮來公司已經展開3期臨床試驗，在肥胖症患者中檢驗它的療效。

Tirzepatide和司美格魯肽在3期臨床試驗中都將肥胖患者的體重降低超過10%，打破了歷史上減肥藥只能將體重降低5%~10%的侷限。綜述作者表示，

它們為新一代減肥藥的開發設立了新的標杆。

▲不同減肥療法降低體重的效果（圖片來源：參考資料［1］）

在治療普通肥胖患者之外，針對由於特定基因變異導致的肥胖症的新藥研發也獲得顯著進展。

瘦素和黑皮質素-4受體激動劑

瘦素

是由脂肪細胞分泌的一種激素，它也作用於下丘腦，起到抑制食慾，調節體重平衡的作用。它

像是脂肪細胞傳達的訊號，告訴大腦脂肪組織已經夠多了，不要再吃了

。敲除瘦素基因的小鼠會出現嚴重的代謝紊亂，導致再怎麼胖都狂吃不停。

▲敲除瘦素基因的小鼠異常肥胖（左）（圖片來源：Public domains， via Wikimedia Commons）

這種瘦素表達缺失的情況在人類中也會出現，針對這種遺傳病導致的肥胖患者，瘦素的治療能夠起到很好的效果。

Amylin公司開發的metreleptin是一種瘦素的類似物，它已經在2014年獲得FDA批准，用於治療因為瘦素表達缺失導致的肥胖症患者。

不過metreleptin雖然對這類患者有效，但是作為單藥，在治療普通肥胖患者時卻沒有明顯的效果。

瘦素透過啟用下丘腦的POMC神經元產生作用，而POMC神經元抑制食慾的機制與黑皮質素-4受體（MC4R）啟用相關。

Rhythm Pharmaceuticals公司開發的MC4R激動劑setmelanotide已經在2020年獲得

FDA批准

治療因為特定基因突變導致的肥胖症患者。

這類藥物能否對更為常見的肥胖症產生作用仍然需要試驗驗證。

基於胰澱素的療法

胰澱素（amylin）是一種與胰島素共同分泌的多肽，它透過調節飽腹感的訊號通路降低食物攝入。

諾和諾德開發的長效胰澱素類似物cagrilintide（AM833）與司美格魯肽聯用，在治療肥胖症患者的1期臨床試驗中表現出比司美格魯肽單藥更好的效果，在治療20周時將患者體重降低

17.1%，

而司美格魯肽單藥只將患者體重降低

9.5%。

▲不同劑量的cagrilintide與司美格魯肽聯用的減肥效果（圖片來源：諾和諾德官網）

此外，胃飢餓素，GDF15等其它調節食慾的激素和細胞因子也受到科學家的關注，有些靶向這些因子的減肥療法已經進入臨床開發階段。

減肥療法開發值得關注的問題

綜述作者指出，GLP-1受體激動劑的成功為減肥藥的開發立下了新的起點，這一領域正在迅速發展。展望減肥藥開發的未來，以下這些問題值得關注：

首先，

司美格魯肽顯著的減肥效果背後的作用機制仍然值得挖掘

。司美格魯肽和利拉魯肽都是高效選擇性GLP-1R激動劑，然而司美格魯肽的減肥效果要顯著高於利拉魯肽。初步研究顯示，司美格魯肽在大腦的分佈可能對減肥效果產生影響。對司美格魯肽減肥作用的分子機制的進一步澄清，可能為進一步改良GLP-1R激動劑提供洞見。

其次，

GIP訊號通路如何與GLP-1訊號通路產生協同作用，增強體重減輕？

Tirzepatide的出色臨床結果激發了對雙重激動劑的關注，並且催生了其它組合治療策略。然而，GIP訊號與GLP-1訊號產生協同作用的主要機制和作用的腦區仍然沒有得到確認。

此外，

其它組合療法能否進一步增強減肥效果？

cagrilintide與司美格魯肽聯用已經在1期臨床試驗中產生了更好的效果。那麼具有其它獨立作用機制的創新減肥療法與司美格魯肽聯用會怎麼樣？

文章的最後，作者指出，目前減肥最有效的手段是減肥手術（bariatric surgery），它能將患者體重減輕約30%。研究顯示這能將肥胖患者的心血管疾病風險降低30%，癌症風險降低23%。

然而減肥手術並不是對所有肥胖或者超重患者都適用。減肥藥物療法的目標是達到與減肥手術相當的體重減輕目標，目前多個候選創新療法在臨床試驗中接受評估，它們中可能有一種或多種療法有望達到這一目標。