帕金森病（Parkinson’s disease， PD）是一種進行性神經系統疾病，其特徵是震顫、運動遲緩以及衰弱性非運動症狀，包括認知能力下降和抑鬱。PD是由位於中腦的黑質（substantia nigra， SN）多巴胺能神經元進行性變性引起的。SN神經元的死亡導致基底節迴路中的神經遞質多巴胺缺乏，基底節迴路是大腦中對運動控制非常重要的區域。
帕金森病的主要症狀治療包括多巴胺替代療法；然而，隨著時間的推移，這種療法將變得無效，患者不可避免地會出現運動併發症。在這個階段，腦深部電刺激（deep brain stimulation， DBS）被高頻次應用，以挽救運動功能。不幸的是，DBS也有強烈的副作用，只有在保持刺激的情況下才有效。卡耐基梅隆大學神經科學研究所的Spix等描述了一種在小鼠中具有長期療效的高度精確DBS刺激方案。
在帕金森病中，多巴胺能神經元的缺失會破壞基底節（一組相互連線的皮質下核）的功能。目前尚不清楚這些神經元死亡的原因，但有人提出，它們更容易受到環境毒素的傷害。多巴胺的丟失導致不同核團之間的突觸連線不平衡，從而導致丘腦和皮層的過度抑制，從而阻礙運動執行。
帕金森病的治療金標準是用多巴胺前體左旋多巴治療。然而，左旋多巴也有副作用，如不自主運動（運動障礙），特別是在治療數年後。多巴胺受體激動劑代表了疾病早期的一種替代選擇，因為它們具有抗帕金森病的作用，且發生運動障礙的風險較低。然而，多巴胺受體激動劑的使用並非沒有運動併發症，這些化合物通常會導致嚴重的非運動副作用，如精神障礙和自主神經功能障礙。
圖1 對帕金森小鼠的電脈衝刺激
在這裡，DBS起到了緩解PD運動症狀的作用。1989年，DBS首次成功應用於減少PD患者的震顫。此後，DBS得到了進一步發展。PD-DBS最常見的兩個靶點是蒼白球內段［蒼白球內側（globus pallidus， GPi）］和丘腦底核（subthalamic nucleus， STN），這兩個都是基底節-丘腦皮質運動迴路的節點。雖然這兩個靶點對於減少左旋多巴引起的運動障礙和提高運動能力都是有效的，但STN-DBS在減少每日左旋多巴需求方面具有額外的優勢。然而，STN-DBS有相當多的非運動副作用，如抑鬱症、精神病和衝動控制障礙。此外，一旦刺激被關閉，DBS的效果會迅速衰減，DBS療效的潛在機制在很大程度上尚不清楚。
這些問題由Spix等解決，他們以小鼠蒼白球外側（globus pallidus externus， GPe）中的特定神經元亞型為目標，旨在開發細胞型別特異性DBS方案。GPe透過丘腦神經元上的γ-氨基丁酸（GABA）能抑制突觸，是基底神經節運動抑制途徑的關鍵貢獻者。此外，在人類和小鼠中，GPe的結構比STN或GPi更大，因此更易於靶向和刺激。Spix等建立在先前研究結果的基礎上，該研究結果表明，對不同的、空間混合的神經元GPe亞群進行光遺傳學操作，可在多巴胺缺乏的小鼠中提供持久的治療效果。特別是，他們發現表達小白蛋白（parvalbumin-expressing， PV）-GPe神經元必須被啟用，而LIM同源框蛋白6（LIM homeobox protein 6， LHX6）-GPe神經元必須被抑制。由於光遺傳學在人類患者中不可行，Spix等旨在確定針對細胞型別特異性定製的電刺激引數，以提高DBS的治療效果，DBS可以轉移到人類患者身上。
為了確定PV-GPe和LHX6-GPe神經元對電刺激的反應，Spix等從轉基因小鼠腦切片中記錄了這些神經元群體，其中兩種GPe神經元均進行了內源性標記。這兩種神經元在連續電刺激（100 Hz/30 s）下被同樣激發。這些結果帶來了這樣一種假設，即在GPe中，以短脈衝而不是連續的方式傳遞刺激可以實現群體特異性神經調節。因此，Spix等向成對的LHX6-GPe和PV-GPe神經元傳送重複脈衝（100 Hz/1 s）。這種模式導致了對LHX6-GPe神經元的強烈且可重複的抑制以及同時激發PV-GPe神經元——這一結果與使用光遺傳刺激獲得的結果相似。
為了研究最佳刺激的引數空間，Spix等使用了機器學習方法。他們發現更短、更高頻率的脈衝（175 Hz/200 ms）是有效的，而不是更低頻率的脈衝（50 Hz/200 ms）。最近，一種類似的方法被用於確定STN的有效刺激引數，STN使帕金森病小鼠運動皮層錐體細胞的病理性過度活動正常化。
Spix等還研究了GPe中細胞型別特異性抑制性突觸傳遞的機制。為此，他們使用一種稱為Chronos的新通道視紫紅質變體，對來自STN或紋狀體的傳入纖維進行高頻光刺激，該變體對光啟用反應迅速。然而，這些刺激並沒有導致對LHX6-GPe神經元的選擇性抑制。相反，紋狀體多巴胺受體1陽性神經元中Chronos的表達和高頻刺激導致對LHX6-GPe的強烈抑制，但對PV-GPe神經元的抑制不明顯，表明來自表達多棘投射神經元（spiny projection neurons， SPNs）的多巴胺D1受體（dopamine receptor type 1， D1）紋狀體傳入，優先抑制LHX6-GPe神經元。
Spix等還透過交替應用傳統DBS和脈衝DBS，在PD小鼠模型體內測試了他們所謂的電路激發脈衝刺激的相關性。脈衝模式在DBS停止後2小時內導致運動恢復，最顯著的是，顯示出遠超過傳統DBS誘發的長期治療效果。將來，這種脈衝刺激方案可以在PD患者中進行測試，因為頻率在臨床認可的範圍內。
越來越多的研究將細胞型別特異性光遺傳刺激應用於小鼠，以揭示DBS的細胞和迴路機制。Spix等的研究是“受光遺傳學啟發的”DBS的一個很好的例子，可能為最終可轉化為人類的更穩健的DBS方法鋪平道路。
參考文獻：Carola A。 Haas。 Revisiting brain stimulation in Parkinson’s disease［J］。 Science，2021，374：153-154。