眾所周知，體育鍛煉對人和動物的健康都非常有益，具體表現為認知老化和神經系統退行過程的減緩，其主要是透過增加海馬體結構的彈性和減少神炎症反應，從而實現認知獲益，但其關鍵介導因子和機制尚不可知。前人研究發現小鼠肌肉和部分組織會分泌一些因子傳遞到大腦，包括IGF-1、VEGF和PF4，以幫助小鼠海馬體神經的生成。這些有益於大腦的因子是如何傳遞到腦部的？是否存在於血漿中且由血漿直接轉移並介導抗炎症反應？它們中的關鍵因子又是什麼呢？

為了解決這諸多疑惑，來自

斯坦福大學醫學院神經學與神經科學的

Wyss-Coray教授

及其研究團隊

選取跑步雄小鼠的血漿，即為運動血漿RP，以及不運動小鼠血漿，即為對照血漿CP，分別注射到同窩不運動小鼠體內。

結果發現

運動血漿降低了神經炎症基因表達的基線和神經炎症的發生，血漿蛋白組測序發現補體級聯抑制劑協同增加，包括簇集蛋白CLU。

靜脈注射的簇集蛋白可與大腦皮層細胞結合，並降低急性神經炎小鼠模型和阿爾茨海默症小鼠模型的神經炎症基因表達。

另外，

該研究團隊發現20名患有輕度認知障礙患者經過6個月的體育鍛煉，其血漿中的簇集素蛋白水平升高。

首先研究人員發現跑步28天的老鼠血漿能夠增加細胞整體存活率，包括神經元（NeuN+BrdU+）、神經幹、祖細胞（NSPCs； Sox2+GFAP ）和星形膠質細胞（GFAP+BrdU+）的數量，這個現象在3個月齡小鼠中尤為明顯。另外值得注意的是，注射運動血漿RP受體小鼠比注射對照血漿CP的受體小鼠增殖細胞、DCX+成神經細胞和存活細胞數量增加，顯然這一結果與直接運動的效果是相似的。更有意思的是，注射運動血漿RP的受體小鼠在應對恐懼的條件反射試驗中和空間行為測試試驗-水迷宮中，都表現出其學習和記憶能力比注射CP受體小鼠增強。該研究團隊進一步解析了運動血漿RP提高小鼠認知水平的分子基礎，對注射運動血漿和不運動血漿受體小鼠的海馬體進行轉錄組測序。結果兩組資料存在1952個差異基因表達，其中注射運動血漿RP受體小鼠呈現出61%基因下調，39%基因上調，下調的主要與細胞遷移（Tns4）、黏附、內皮細胞分化和增殖相關的基因，上調的主要與海馬體的學習記憶、免疫系統和海馬體彈性相關的基因。GO和REVIGO分析表明250個下調基因主要富集到與響應急性炎症相關的生物學通路，而上調的基因富集到與細胞結合和負調節蛋白水解的生物學通路。由此，該研究團隊認為，運動血漿可以幫助海馬體神經提高學習和記憶能力，同時下調其炎症基因表達的基線。

圖1 RP誘導神經彈性、提高認知和減少炎症反應

外周注射革蘭氏陰性菌的膜蛋白脂多糖可以模擬神經炎症伴隨神經退行性疾病，誘導腦血管和中樞神經炎症。該研究團隊探究是否運動血漿可以減少由脂多糖注射引起的小鼠急性神經炎症，結果令人振奮的發現，運動血漿可以使由脂多糖引發的差異化表達基因可逆表達，比如，Toll樣受體訊號通路（Myd88，Tlr1andTlr2， andIrak3）和干擾素訊號通路（Irf9，Infgr1，Stat1andStat3）和膠質原纖維酸性蛋白（Gfap）。

結果也證明了RP可以拮抗LPS對海馬體的神經炎症反應。

圖2 RP中和LPS誘導的神經炎症反應

緊接著，研究人員分析了RP和CP的蛋白組學，發現了235個差異化蛋白，其中在運動小鼠中23個蛋白被下調，26個蛋白被上調，生物通路聚焦到補體系統和內皮細胞分化。重值得注意的是，26%的補體凝集通路蛋白髮生嚴重變化，簇集蛋白CLU和補體抑制因子1（C1INH）表達水平增加，C8末端通路的阿爾法和伽馬連結串列現出協同增加以形成膜攻擊複合物。研究人員將缺少CLU、FH、PEDF和LIFR的運動血漿和完整的運動血漿RP分別注射到經過LPS處理的小鼠體內，RT-PCR檢測幾組小鼠的炎症基因表達水平，結果缺少CLU的RP血漿大大衰減了RP的抗炎症效果。簇集蛋白CLU的受體蛋白LRP8主要在腦內皮細胞表達，研究人員在小鼠體內注射用Atto-647N熒光團標記重組簇集蛋白（rCLU），結果在海馬體的腦血管記憶體在Atto-647N-rCLU的明顯結構特徵，而注射含可溶染料的PBS對照組小鼠卻沒有。並且注射rCLU可以使得接受LBS的海馬體BECs的轉錄可逆表達。為了確定CLU在慢性神經炎症模型中的作用，研究者分析了APP老鼠（mThyl1-Happ；1；17個月），用rCLU和生理鹽水處理8小時後的轉錄組，結果rCLU可以可逆的修復APP小鼠中BECs非正常表達的基因，尤其是與應答病毒和阿爾法貝塔干擾因子的訊號通路有關的基因。在暴露到LPS或者APP中，經過rCLU處理20個轉錄本增加，包括應答伽馬乾擾素，響應病毒和細胞增殖。

證明，rCLU誘導急性炎症和長期炎症模型的BECs干擾因子和細胞因子下調。

圖3 運動改變補體和凝血蛋白

為了證明在小鼠體內觀察到現象的普適性，研究人員檢測了20例患有輕度認知障礙的退伍軍人經過

6個月運動干預

前後蛋白表達水平，

結果與小鼠實驗資料相似

。運動後，

簇集蛋白CLU水平大量增加

，而FX、補體因子3、認知因子II、uPA和血纖維蛋白溶酶原減少，

表明運動與補體和凝血系統相關。

圖4 簇集素減少海馬體炎症反應

最後，該研究團隊推測，一種增強或模擬簇集素CLU與腦內皮細胞受體結合的藥物可有助於減緩神經炎症相關的神經退行性疾病，如阿爾茨海默症。

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