濾泡性淋巴瘤無法完全治癒，患者在疾病緩解後會再次出現復發進展，直至難治。預後分層治療策略在濾泡性淋巴瘤的治療中顯得越來越重要，需要根據患者情況合理選擇治療時機與方案，實現精準治療。但目前部分濾泡性淋巴瘤患者的治療策略仍存在爭議，如何更好地將分層治療策略運用到濾泡性淋巴瘤的治療中仍需探索。對此，醫脈通特別連線
中
國醫學科學院血液學研究所邱錄貴教授
，就濾泡性淋巴瘤治療時機的選擇和分層治療策略進行分享。
邱錄貴教授
中國醫學科學院北京協和醫學院二級教授/主任醫師，博士生導師
中國醫學科學院血液病醫院淋巴腫瘤中心主任
天津市臍帶血造血幹細胞庫主任
國際骨髓瘤工作組專家委員會成員
中國抗癌協會血液腫瘤專業委會主委
中國臨床腫瘤學會抗淋巴瘤聯盟副主任委員
整合醫師協會血液專業委員會副主任委員
中國醫藥教育協會血液學專業委員會副主任委員
天津市抗癌協會血液腫瘤專業委員會主任委員
中國醫藥生物技術協會精準醫療分會常委
《Blood Advances》及《中華血液學雜誌》等6種核心期刊編委/常務編委
發表論文450餘篇，SCI論文120餘篇
醫脈通：首先請您介紹一下目前濾泡性淋巴瘤治療的現狀如何？濾泡性淋巴瘤患者在治療時機方面仍存在哪些爭議？
邱錄貴教授：
濾泡性淋巴瘤屬於典型的惰性淋巴瘤，患者總體預後較好。目前濾泡性淋巴瘤一線治療常用的標準方案包括R-CHOP、BR和R2（來那度胺聯合利妥昔單抗）方案，誘導治療達到緩解後進行維持治療。目前濾泡性淋巴瘤在治療時機方面仍存在一些爭議，對於沒有大腫塊的早期（I/II期）濾泡性淋巴瘤患者，可以採取比較積極的治療策略，使用三到四個療程的免疫化療聯合放療治療可以使得多數得到治癒。對於部分侷限性且非大腫塊的I期濾泡性淋巴瘤患者，透過區域性放療聯合利妥昔單抗治療足以讓患者達到治癒。
而對於進展期（III/IV期）的濾泡性淋巴瘤患者，相關研究顯示：對於沒有治療指徵的患者，無論是苯丁酸氮芥、苯丁酸氮芥聯合皮質激素還是利妥昔單抗治療，早期的干預都只能給患者帶來無進展生存的獲益，總生存沒有明顯獲益。因此目前臨床指南建議對於這部分患者，需要在出現治療指徵後進行治療。不過，美國的研究統計顯示，在真實世界臨床實踐中，對於沒有出現治療指徵的患者，醫生根據患者的意願也可以進行治療，因此
真實世界中濾泡性淋巴瘤患者治療時機和臨床指南之間仍存在一定爭議
。
醫脈通：目前關於低腫瘤負荷的濾泡性淋巴瘤患者的治療時機仍存在爭議，對於這部分患者是應該即刻治療還是觀察等待，您有何看法？
邱錄貴教授：
低腫瘤負荷患者並不完全等同於I/II期濾泡性淋巴瘤患者，雖然大部分I/II期患者腫瘤負荷較低，但是部分II期濾泡性淋巴瘤患者在存在大腫塊的情況下，腫瘤負荷要高於部分III期濾泡性淋巴瘤患者。目前淋巴瘤通常按照AnnAr-bor分期系統進行分期，該分期系統最早用於霍奇金淋巴瘤。霍奇金淋巴瘤循淋巴結的分佈逐漸擴充套件，而非霍奇金淋巴瘤則有所不同，常常會出現跳躍性發展的表現。比如，對於頸部和腹股溝各有一個腫大的淋巴結的濾泡性淋巴瘤患者，雖然分期上被劃分為III期，但是患者的腫瘤負荷可能並不大。但是這部分患者還是會被劃分為進展期患者，進展期患者理論上無法治癒，過早的干預無法使患者的總生存獲益。
而部分II期濾泡性淋巴瘤患者橫膈上或下一側存在多個直徑超過3cm的腫瘤，或者存在直徑超過10cm的巨大腫塊。這部分患者雖然分期為II期，但是其腫瘤負荷可能比部分III期濾泡性淋巴瘤患者更高，需要採取不完全基於分期指導的治療策略。因此
需要對患者的腫瘤負荷進行全面評估，對於低腫瘤負荷患者，早期干預可以帶來治癒。而對於高腫瘤負荷患者，需要判斷患者疾病是否是進展性，對患者進行綜合評估，決定治療策略
。
濾泡性淋巴瘤患者的預後總體較好，但是仍有部分濾泡性淋巴瘤患者預後不良。雖然目前FLIPI評分能夠對濾泡性淋巴瘤患者的預後進行評估，但是無法很好地識別治療後兩年內出現進展即POD24的極高危患者。基因表達譜也能夠預測濾泡性淋巴瘤患者的預後，但是目前來看準確性不高。如何預測預後較差的濾泡性淋巴瘤患者目前依然是一個難題。
醫脈通：對於I-II期濾泡性淋巴瘤患者，治療方案在單純放療、聯合治療、免疫化療中如何抉擇？這些治療方案的時機如何選擇？
邱錄貴教授：
對於腫瘤負荷較高的I/II期濾泡性淋巴瘤患者，治療方案應該偏重免疫化療，然後再進行區域性的放療，可選擇利妥昔單抗或奧妥珠單抗聯合CHOP±放療方案治療。對於沒有大腫塊的I/II期濾泡性淋巴瘤患者，在放療對周圍臟器功能影響較小的情況下，可以優先選擇放療，之後使用利妥昔單抗鞏固治療。這個治療方案近期和遠期副作用都較小，基本能夠使患者治癒。但如果患者腫瘤部位接受放療會造成明顯的長期影響的話，治療時可以優先考慮免疫化療，可以選擇利妥昔單抗單藥、利妥昔單抗/奧妥珠單抗+低強度化療治療，或觀察等待。
I/II期濾泡性淋巴瘤患者的治療方案中單純放療、聯合治療和免疫化療沒有明顯的優劣。
需要根據患者的分期、腫瘤負荷、腫瘤部位等因素綜合評估，根據治療方案帶來的生存獲益、對器官功能的長期影響進行綜合分析，選擇最適合患者、毒副作用最小，能夠達到最佳治療目的的治療方案
。
醫脈通：如何能夠更好地在濾泡性淋巴瘤的治療中運用分層治療策略，實現精準治療？
邱錄貴教授：
在給患者選擇治療方案時需要考慮到患者各方面因素，包括分期、腫瘤負荷和病理學特徵等。Ki-67指數是一個重要的指標，Ki-67指數超過40%的濾泡性淋巴瘤患者侵襲性相對明顯。目前淋巴瘤活檢發現，部分患者在同一病例標本中存在部分割槽域是典型的濾泡性淋巴瘤，而部分割槽域中則為瀰漫大B細胞淋巴瘤。這部分患者的預後和治療模式應該參考瀰漫大B細胞淋巴瘤。
對於高危濾泡性淋巴瘤患者，新一代抗CD20單抗奧妥珠單抗的療效顯著。GALLIUM研究比較了奧妥珠單抗聯合化療和利妥昔單抗聯合化療在既往未接受過治療的CD20陽性濾泡性淋巴瘤患者中的療效，研究發現
奧妥珠單抗聯合化療方案治療使濾泡性淋巴瘤患者的進展、復發和死亡風險下降了34％，POD24事件的相對風險下降了46％。
奧妥珠單抗有望為高危濾泡性淋巴瘤患者帶來新的希望。
“無化療方案”在濾泡性淋巴瘤中的治療前景也值得期待。2019年ASH大會上報道的奧妥珠單抗聯合來那度胺治療高腫瘤負荷初治濾泡性淋巴瘤患者的II期研究結果顯示，入組患者獲得了94%的CR，96%的ORR，2年PFS高達96%。如果III期臨床研究也能獲得一致的結果，那麼
對於初治濾泡性淋巴瘤患者，奧妥珠單抗聯合來那度胺的治療方案值得期待。
部分年輕的濾泡性淋巴瘤患者會出現外周血白血病樣的表現，這部分患者的預後相對不佳。對於年輕的這類以白血病起病的高危濾泡性淋巴瘤患者需要採取比較強烈的治療方案，除奧妥珠單抗聯合化療方案外，部分患者在一線治療時可以使用自體造血幹細胞移植，能夠為患者帶來較長的無進展生存，顯著改善患者的預後。
目前透過基因表達分析也能夠對患者進行分層，一些研究已經證明，部分基因表達會影響到濾泡性淋巴瘤患者的預後，如p53基因突變對濾泡性淋巴瘤患者的預後影響比較明顯。目前濾泡性淋巴瘤預後評估使用的FLIPI評分和一些新的預測模型還無法完美概括濾泡性淋巴瘤所有的預後因素，因此在使用這些預後評估體系的同時，還要考慮到患者的腫瘤負荷、患者是否存在白血病表現、生物學標誌等多方面因素進行綜合預後評估，才能更加精確地指導濾泡性淋巴瘤患者的治療。
