摘要

近年來發現肺移植術後患者可出現明顯的OSA。本文擬從肺移植術後發生OSA的患病率、發病機制、干預措施及OSA對肺移植術術後患者預後的影響等方面進行綜述。對於肺移植術後OSA的患病率，多項研究報道不盡相同，OSA患病率約73。8%，且多以中重度阻塞性睡眠呼吸暫停為主。在一項橫斷面分析中，研究者對77位臨床穩定的肺移植受者（移植後1個月至15年）進行PSG檢查發現OSA患病率為42。9%。移植後合併睡眠呼吸障礙常見的干預措施：控制體重、制定最低有效劑量的免疫抑制藥物方案、無創通氣治療。目前關於OSA和肺移植術後合併症之間的潛在關聯研究尚少。儘管目前缺乏對肺移植術後併發OSA的長期隨訪性研究，但可以設想由於OSA導致的夜間間歇性低氧血癥，易造成肺迴圈與體迴圈障礙，長期可引起心臟、肝臟、腎臟及腦血管等多臟器功能損害，必將對肺移植術後患者的心肺康復及生存率造成嚴重影響。

阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea， OSA）是在睡眠時上呼吸道軟組織鬆弛下垂造成的。主要表現為睡眠過程中睡眠結構紊亂、睡眠質量下降、打鼾、白天嗜睡、夜間缺氧等，伴或不伴高碳酸血癥，由於夜間反覆發生間斷低氧血癥，易併發心腦血管疾病、認知功能障礙、代謝綜合徵等全身多系統疾病［1］。近年來已發現肺移植術後患者可出現明顯的OSA。本文擬從肺移植術後發生OSA的患病率、發病機制、干預措施及OSA對肺移植術後患者預後的影響等方面綜述如下。

一、肺移植後OSA的患病率

有文獻報道［2］，對免疫抑制藥物的使用以及他克莫司或環孢素的血清水平上均無顯著差異的126例肺移植術後1年患者進行多導睡眠監測（polysomnography，PSG）結果顯示，OSA患病率約73。8%，且多以中重度阻塞性睡眠呼吸暫停為主。在一項橫斷面分析中［3］，研究者對77例臨床穩定的肺移植受者（移植後1個月至15年）進行PSG檢查發現OSA患病率為42。9%。Hernandez Voth等［4］對20例肺移植術後患者的睡眠呼吸障礙及其演變進行了前瞻性和分析性研究，在肺移植之前和之後的6和12個月分別進行了標準PSG檢查，研究結果發現，OSA的患病率在肺移植前為38%，在移植後6個月時為86%，在移植後12個月為76%。由此可見，OSA在LTX圍手術期至術後較長康復期內患者中均很常見，這也可能是影響肺移植患者生存率及生活質量的獨立危險因素之一。

二、肺移植後發生OSA可能的機制

OSA的發病因素較複雜，呈多樣性，並存在較大的個體差異性［5］，主要包括有上氣道解剖結構異常及呼吸力學改變、神經肌肉因素、肺容積變化、內分泌激素水平和中樞調控機制異常。目前對肺移植後發生OSA的機制並不明確，文獻報道可能與肺移植術後呼吸化學感受器的敏感性改變及呼吸控制的不穩定性、肺容積變化、移植後受體體重增加及藥物作用等其他因素相關。

1、肺移植後呼吸化學感受器的敏感性改變及呼吸控制的不穩定性：

肺移植受者主要適應症為終末期肺疾病，包括由吸菸或α-抗胰蛋白酶缺乏導致慢性阻塞性肺疾病、間質性肺疾病、囊性纖維化、肺動脈高壓等，這些疾病本身及致病因素與OSA密切相關。這些患者的共同特徵是呼吸化學感受器的敏感性、呼吸力學發生改變及呼吸控制的不穩定性，而在肺移植受者中這一特徵表現更為明顯。Si等［6］回顧分析了有關OSA覺醒和睡眠期間呼吸中樞調節的特徵以及呼吸中樞調節的表型治療的文獻， 指出導致OSA的通氣控制系統不穩定的機制包括對低氧和高碳酸血癥的化學反應的睡眠階段不同，以及在不同時間的化學敏感性不同。其次，睡眠期間通氣控制系統的敏感性或環路增益增加通常是導致阻塞性睡眠呼吸暫停（OSA）的主要表型特徵。現有證據表明［7］，環路增益的增加顯著影響了以非快動眼睡眠期（NREM）為主的OSA。對於許多人來說，調節咽部通暢的非解剖學因素或“表型”是決定OSA的關鍵因素，這些因素包括睡眠期間咽擴張器肌肉控制和功能受損，氣道狹窄期間覺醒的傾向增加（低呼吸喚醒閾值）和呼吸控制不穩定（高環路增益）［8］。肺移植術後由於受體感測器和效應器的物理分離造成的高環路增益，可導致通氣功能不穩定，對移植術後患者併發OSA產生了一定的影響。而在不同睡眠週期測量到的環路增益對預測肺移植後呼吸暫停的發生及其嚴重程度是否有價值，尚值得進一步探討。

2、移植後肺容積變化對上氣道開放的影響：

正常嚥氣道的開放程度或可塌陷性是受到使其塌陷及擴張力量的共同影響，而臨界閉合壓（critical closing pressure， Pcrit）常被用來反映這二種力量的平衡。與正常人群相比，OSA患者常常具有更狹窄的上氣道和更高的Pcrit。已有研究表明［9］，肺容積的變化實質上可以改變Pcrit， 從而影響了上氣道的穩定性。而上氣道穩定性與呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）直接相關。EELV透過影響咽橫截面積、咽擴張器肌肉活動及上呼吸道徑向牽引力而影響上氣道的開放。據Squier等的研究結果顯示［9， 10］，非快速眼動（non-REM）睡眠期咽腔可塌陷性與絕對肺容積成反比，Pcrit與呼氣末肺容積（end-expiratory lung volume，EELV）呈負相關。且快速眼動睡眠（REM）期EELV變化較non-REM睡眠期更明顯，這可能是REM期更易觀察到OSA的原因之一，而增加EELV可降低嚥氣道可塌陷性和改善OSA。也有研究發現［11］，肺功能中補呼氣量（ERV）與OSA的相關性與體重指數（body mass index， BMI）與OSA的相關性相似，甚至發現ERV與OSA的相關性可以不受所有混雜因素（包括BMI）的影響。在睡眠中明顯發生的呼氣末肺體積的減少可能導致咽上氣管牽引的減少，從而增加其可摺疊性。相反，在吸氣過程中，增加肺活量可增加氣道的牽引力並穩定上呼吸道。由此可見，肺容積的變化與OSA的發生存在一定的關聯性。而在臨床肺移植過程中，供肺大小的選擇主要以受體基礎疾病及BMI為依據，選擇供肺的原則應是使供肺與受體胸腔容積相匹配，術者常不建議以大容積的供肺予以小胸腔受體患者，以避免因移植肺過大，與受體胸廓大小不匹配而導致通氣血流比例失調及壓迫心臟、縱隔等臟器。據此推斷肺移植後肺容積的變化，可能影響了上氣道的穩定性，導致肺移植後病人咽腔的塌陷，這與肺移植後發生OSA可能有著直接的關聯，還需要進一步的研究證實。

3、移植後體重的增加：

肥胖是阻塞性睡眠呼吸暫停患者常見的致病因素，移植後由於體重增加併發OSA的肥胖患者通常出現在移植後的早期（第1年）［12］。肥胖患者常存在上氣道解剖結構異常、內臟脂肪堆積，主要表現為頸部短粗，頸圍、腹圍增大。夜間睡眠時，頸部、咽部脂肪的堆積導致氣道狹窄，以及內臟脂肪的堆積，導致膈肌上抬，胸廓順應性下降，吸氣時下氣道對氣管、上氣道的牽拉作用減弱，從而造成睡眠呼吸暫停的發生。研究發現肺移植與肝臟移植、腎臟移植、心臟移植等一樣［13， 14］，都會有移植後體重顯著增加現象，統計發現移植後1年體重平均增加10%［15］，移植後體重增加由多種因素導致，具體原因尚需要進一步研究，考慮可能與移植後的生活質量改善，疾病消耗減少及移植後相關藥物的使用等原因相關。

4、其他因素：

如免疫抑制藥物藥物的使用及體內水分的轉移也在移植後OSA的發病機制中佔有一席之地。移植後免疫抑制藥物的應用，特別是糖皮質激素，可能會導致水鈉瀦留至體重增加；脂肪的重新分佈，尤其是面部和頸部脂肪沉積與OSA的發作或惡化相關。而且，糖皮質激素、環孢菌素在遺傳易感個體中可誘導胰島素釋放受損和外周胰島素抵抗。術後持續使用他克莫司，可以誘導發生代謝功能紊亂，進一步導致體重增加［16］。體重的增加、胰島素抵抗互為因果，均可誘發OSA的發生。但是對於肺移植患者，OSA的發病率與內分泌紊亂的相關性還需要進一步探討。而由於肺移植受者長期臥床，睡眠平臥時下肢的水分易發生往頸部轉移，造成頸部體液量增高，加重了氣道的狹窄［17］，在一定程度上引發OSA發生。

三、干預措施

移植後合併睡眠呼吸障礙常見的干預措施如下。

1、控制體重：

瑞士一項前瞻性佇列研究顯示［18］，大多數實體器官移植後患者的體重均會出現不同程度的增加。肺移植術後患者活動量顯著下降，營養補充明顯增加及免疫抑制藥物的應用，包括不良的飲食習慣［19］，都有可能有助於體重增加，而體重增加也是發生OSA的高危因素之一，因此有效控制體重可預防OSA的發生。制定合理的飲食方案，適量的輔助運動是預防肥胖的有效手段。

2、制定最低有效劑量的免疫抑制藥物方案：

移植術後免疫抑制治療，對防止移植器官排斥反應，延長受者生存期極為重要。免疫抑制不足易導致移植肺排異反應，過度免疫抑制易增加機會感染、腫瘤風險。研究發現糖皮質激素類藥物與體重增加成正比，早期識別並制定最低有效治療方案可預防OSA的發生［20］。個體化制定免疫抑制治療方案並及時有效監測有效藥物濃度是有效預防肺移植術後免疫排斥反應及儘可能減少體重增加的主要手段。

3、無創通氣治療：

持續的氣道正壓（CPAP）加上壓力支援（PS）可以在患者睡眠時，持續向氣道增加一定程度的正壓，維持肌肉的張力，降低呼吸負荷，防止上氣道塌陷引起的呼吸阻塞，從而保持上氣道的暢通，改善患者缺氧狀況，調整睡眠結構，改善睡眠質量。文獻報道，在等待肺移植的患者中，接受無創通氣（noninvasive ventilation，NIV）治療與未接受NIV治療的患者相比，肺康復的獲益不同［21］。肺移植術後早期進行NIV治療，與減少氣道併發症、縮短術後氣管插管時間及ICU住院時間有明確相關性［22］。但目前在NIV模式的選擇、治療時間窗等尚無相關指南可循。澳大利亞Pierucci等［23］研究報道，在肺移植前接受PSG的25例患者中11例（44%）存在SDB。這些患者中10例繼續使用CPAP，另1例需要雙水平，但通氣支援需求顯著降低。Kunos等［24］認為，對於肺移植後出現的睡眠呼吸暫停，雙水平氣道正壓（bilevel positive airway pressure， BiPAP）S/T模式是主要有效的無創通氣治療手段。我們從實際臨床工作中也發現，對於肺移植術後合併OSA患者，BiPAP更有助於防止氣道塌陷，保證移植肺的目標潮氣量，有利於術後肺擴張，幫助患者儘早脫離有創機械通氣，防治因氣道水腫造成的氣道狹窄等併發症。因此認為，術後無論是否併發OSA，相對於CPAP，運用BiPAP能更有利於改善心力衰竭、氣道軟化及閉塞性細支氣管炎（BOS）導致的呼吸功能不全。這一點與文獻報道相符。但NIV對於改善肺移植後OSA狀態對其長期生存率的影響，目前尚無相關研究報道。

四、OSA對肺移植術後患者預後的影響

總體來講，關於OSA和肺移植後合併症之間的潛在關聯目前研究尚很少。有研究報道，OSA可能是某些肺移植術後合併症的促發因素［25］。目前關於OSA對肺移植術後患者康復及預後的影響主要集中在以下幾個方面［23， 24， 25］：（1）胃食管反流病在肺移植術後患者中很常見，而且可能是促進移植肺慢性失功的關鍵因素之一。而胃食管反流病本身即是OSA常見的合併症，肺移植術後患者OSA的存在可能會增加肺部誤吸的風險。（2）如前所述，肺移植後易發生體重增加併發OSA，由此會明顯提高例如感染、糖尿病、心血管疾病、病情惡化、住院時間增加以及移植後NIV的使用增加等不良醫療事件的發生率。（3）OSA對睡眠質量的影響研究比較廣泛，AHI與睡眠效率呈負相關；外科手術引起的與肺移植相關的胸痛可能會對術後OSA患者的睡眠質量和結構產生不良影響，但目前尚無這方面深入的研究報道。（4）OSA對肺移植患者生活質量和運動能力的影響，研究結果顯示，與沒有OSA的肺移植受者相比，肺移植術後併發OSA患者的運動能力降低，表現為AHI和睡眠效率與心肺運動引數之間的相關性。但也有研究報道合併OSA的肺移植受者與未合併者的生活質量沒有明顯差異。

五、展望

隨著肺移植術的發展成熟，其術後生存期延長明顯，移植後1年生存率為80%［26］，然而， 長期生存率與其他器官移植者相比要低，在肺移植受者， 5年存活率是54%。對於生存期超過5年的受者，其高血壓患病率為81%，腎衰患病率為53%，2型糖尿病為40%。超過25%的患者存在代謝綜合徵［27］。這些併發症與移植後藥物使用，體重增加等因素相關，與OSA的關係非常密切。儘管目前缺乏對肺移植術後併發OSA的長期隨訪性研究，但可以設想由於OSA導致的夜間間歇性低氧血癥，易造成肺迴圈與體迴圈障礙，長期可引起心臟、肝臟、腎臟及腦血管等多臟器功能損害，將對肺移植術後患者的心肺康復及生存率造成嚴重影響。因此，臨床醫師對於肺移植術後OSA的高患病率及併發症所帶來的危害應當有充分的認識，以努力提高肺移植受者生存率及生活質量。

* 參考文獻（略）

作者：崔小川  李琪  周敏；單位：南京醫科大學附屬無錫市人民醫院全科醫學科睡眠中心；南京醫科大學附屬無錫市人民醫院肺移植科

* 引用本文： 崔小川， 李琪， 周敏。 肺移植與阻塞性睡眠呼吸暫停 ［J］ 。 中華結核和呼吸雜誌， 2021， 44（3）： 257-260。 DOI： 10。3760/cma。j。cn112147-20200606-00682。

本文完

排版：Jerry

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