脂肪組織代謝紊亂與許多世界上流行的疾病有關，如肥胖、2型糖尿病、心血管疾病和某些腫瘤。脂肪組織作為內分泌系統的重要組成部分，分泌許多關鍵激素，其功能障礙也影響遠端細胞和組織［1］。
在哺乳動物中，白色脂肪組織（WAT）儲存能量，而棕色脂肪組織（BAT）透過解偶聯蛋白1 （Ucp1）介導的產熱作用將能量轉化為熱量。對於成年人來說，棕色脂肪可以對抗肥胖和糖尿病。由於BAT在人體中是稀缺的，科學家們認為“褐變”白色脂肪可能是一種治療肥胖症和代謝性疾病的策略。
線粒體是參與脂肪代謝的重要細胞器，在褐色脂肪能量消耗中起著關鍵作用。電子傳遞鏈活性、脂肪酸氧化（FAO）缺陷、線粒體形態異常均與肥胖和代謝性疾病有關，而脂肪組織線粒體內膜中線粒體融合蛋白OPA1的作用尚不清楚［2］。
12月6日，義大利帕多瓦大學生物系的Luca Scorrano領導的研究小組在著名雜誌《Nature Metabolism》上發表了重要的研究成果。他們發現，線粒體內膜中的OPA1蛋白可促進脂肪細胞自主褐變，這種促進作用是透過影響尿素迴圈［3］產生的。
在過去的工作中，研究人員已經透過遺傳分析［4］確定了在肥胖發展過程中脂肪組織中的線粒體功能障礙。然而，線粒體功能障礙是一個廣泛的概念，它並沒有得出關於瘦人和肥胖個體之間脂肪組織差異的結論。
雖然一些研究已經確定了線粒體在脂肪組織中的重要性，但還不清楚線粒體在肥胖中扮演什麼角色。由於肥胖是由多種遺傳和環境因素決定的，所以Luca Scorrano團隊以同卵雙胞胎為研究物件，採用統一的方法測量肥胖患者線粒體蛋白水平，探索肥胖與脂肪組織中op1表達的關係。
他們對體重指數不一致的同卵雙胞胎進行了研究，以觀察調節線粒體形態的關鍵因素是否存在差異。結果發現，體重較重的雙胞胎的皮下脂肪組織中，OPA1的表達顯著下調。
為了瞭解脂肪組織OPA1水平如何影響脂肪組織代謝，他們透過靶向轉基因（OPA1 tg）產生了輕度過表達OPA1的小鼠模型，並分析其脂肪組織代謝。他們發現，與WT小鼠相比，OPA1 tg小鼠的皮下脂肪組織（SAT）、內臟脂肪組織（VAT）的大小和重量以及脂肪細胞的大小均顯著降低；在高脂飲食餵養（HFD）的小鼠中也觀察到耐受性和胰島素敏感性的增加。
那麼是什麼導致了OPA1 tg小鼠脂肪組織代謝的改變呢？
Luca Scorrano的團隊將此歸因於WAT的變化。他們發現，HFD Opa1 tg小鼠皮下脂肪中Ucp1的表達高於同窩WT小鼠；Ucp1是介導BAT產熱的關鍵蛋白，表明op1可能促進WAT褐變。
一項更深入的研究發現，棕色脂肪組織標記基因和OPA1在皮下脂肪組織中的表達量高於內臟脂肪組織；在寒冷環境下的小鼠皮下脂肪組織中檢測到Ucp1的轉錄，Ucp1的Opa1 tg轉錄水平比WT小鼠提高了28倍。
這些發現進一步表明，OPA1促進WAT褐變，且OPA1水平與WAT褐變呈正相關。為了瞭解OPA1促進WAT褐變的複雜機制，Luca Scorrano團隊透過研究初級OPA1白色前脂肪細胞的分化，發現了Ucp1轉錄介導的Jumanji家族群去甲基化蛋白酶Kdm3a的褐變途徑。
隨後的前脂肪細胞轉錄組、代謝組學和代謝通量分析（MFA）顯示，線粒體融合蛋白OPA1透過影響尿素迴圈和Kdm3a促進WAT自主褐變。
因此，他們提出，脂肪組織的尿毒症迴圈可以被重新啟用，作為一種治療肥胖的策略。然而，OPA1的這一功能是否基於線粒體融合還有待探索，但Luca Scorrano的團隊傾向於認為，OPA1的功能與其線粒體融合促進功能無關。
由於沒有觀察到其他線粒體融合基因與代謝健康相關，他們認為OPA1在促進線粒體融合之外，線上粒體生物學和代謝中具有獨立的作用。
總之，本研究首次明確了線粒體蛋白OPA1在白色脂肪褐變中的作用，並闡明瞭其作用機制。基於這一進展，有可能開發出治療肥胖和代謝性疾病的新療法，讓我們拭目以待。
參考文獻：
2。 Giacomello M， Pyakurel A， Glytsou C， Scorrano L。 The cell biology of mitochondrial membrane dynamics。 Nat Rev Mol Cell Biol。 2020 Apr；21（4）：204-224。 doi： 10。1038/s41580-020-0210 -7。 Epub 2020 Feb 18。 PMID： 32071438。
3。 Bean C， Audano M， Varanita T， Favaretto F， Medaglia M， Gerdol M， Pernas L， Stasi F， Giacomello M， Herkenne S， Muniandy M， Heinonen S， Cazaly E， Ollikainen M， Milan G， Pallavicini A ， Pietilinen KH， Vettor R， Mitro N， Scorrano L。 The mitochondrial protein Opa1 promotes adipocyte browning that is dependent on urea cycle metabolites。 Nat Metab。 2021 Dec 6。 doi： 10。1038/s42255-021-00497-2。 Epub ahead of print。 PMID： 34873337。
4。 Pietilinen KH， Naukkarinen J， Rissanen A， Saharinen J， Ellonen P， Kernen H， Suomalainen A， Gtz A， Suortti T， Yki-Jrvinen H， Oresic M， Kaprio J， Peltonen L。 Global transcript profiles of fat in monozygotic twins discordant for BMI： pathways behind acquired obesity。 PLoS Med。 2008 Mar 11；5（3）：e51。 doi： 10。1371/journal。pmed。0050051。 PMID： 18336063； PMCID： PMC2265758。