在2019 年的歐洲腫瘤內科學會免疫腫瘤學大會 （ESMO-IO）上，公佈了III期臨床研究CheckMate 227第二部分的結果。納武利尤單抗（nivolumab）聯合化療沒能達到研究的主要終點，即納武利尤單抗聯合化療用於治療非小細胞肺癌（NSCLC）患者，相比化療沒有顯著生存獲益。雖然努力暫告失敗，但我們從中也發現了一些樂觀資訊：描述性分析顯示所有隨機人群和鱗癌人群的總生存期（OS）均有改善，尤其是鱗癌亞組有更好的生存趨勢，能為患者帶來生存獲益。
No.1
CheckMate 227 Part 2部分研究設計
在今年9月的ESMO年會上公佈了CheckMate 227第一部分最終結果，納武利尤單抗聯合低劑量伊匹木單抗用於治療PD-L1≥1%的NSCLC患者OS獲益顯著優於化療；而且，對於PD-L1
今天要介紹的第二部分研究是納武利尤單抗與化療聯合，納入人群為IV期或複發性、EGFR和ALK陰性的初治NSCLC患者。其分層因素主要包括PD-L1狀態（＜1% vs ≥1%）、性別、組織學型別（鱗癌 vs 非鱗癌）。主要研究終點為非鱗癌的總生存期（OS），次要終點為無進展生存期（PFS）、客觀緩解率（ORR）等。
圖1 CheckMate 227 第二部分研究設計
No.2
納武利尤單抗聯合化療在晚期肺癌一線治療中的資料解讀
一
無論肺癌型別是否為鱗癌，患者總生存期均有所提升
1）對比化療，非鱗癌接受納武利尤單抗聯合化療治療的患者總生存期有所延長
在主要研究終點方面，聯合治療組治療非鱗癌的總生存期（OS）的中位OS為 18。8月，而化療的中位OS為 15。6個月，提高了3。2個月；兩組的1年OS率分別為67%與59%，1年半OS率分別為51%與45%（圖2）。這意味著接受納武利尤單抗聯合化療治療的患者中，有5成可活過一年半以上，但隨著時間的延長，後期療效趨近相同。
圖2 CheckMate 227 第二部分研究中納武利尤單抗聯合化療治療組與化療組OS隨訪資料
（非鱗癌組資料）
2）對比化療，接受納武利尤單抗聯合化療治療的鱗癌患者總生存期獲益更大
在鱗癌患者中，聯合治療組的中位OS為 18。3月，而化療組的中位OS為 12。0個月，聯合治療提高OS達 6。3個月。兩組的1年OS率分別為66%與48%，1年半OS率分別為50%與35%（圖3），這表明聯合治療的生存時間超出單純化療近兩成。從生存曲線明顯看出，隨著時間的延長，聯合治療的生存優勢越發明顯。
圖3 CheckMate 227 第一部分研究中納武利尤單抗聯合化療治療組與化療組OS隨訪資料
（所有隨機患者和鱗癌患者組資料）
二
亞組分析結果表明：PD-L1表達與療效有相關性
根據非鱗癌患者和所有隨機患者的總生存期亞組分析，可以看出非鱗癌患者隨著PD-L1的表達增加，聯合治療組的療效明顯有所提升，尤其是當PD-L1≥50%時，風險比明顯低於PD-L1＜1%。這也與之前的結果相一致，PD-L1的表達增加，效果趨好。
圖4 非鱗癌患者和所有隨機患者的總生存期亞組分析結果
三
疾病緩解沒有顯著優勢，但有改善的趨勢
如果說總生存期表明一種治療方案的長期有效性，那無進展生存期（FPS）、客觀緩解率（ORR）和持續緩解時間（DOR）則反映其對腫瘤緩解的深度、長度以及持續有效時間。
非鱗癌的患者資料顯示，聯合治療組的中位PFS為8。7個月，而單純化療組為5。8個月，接近提高了3個月，疾病進展風險降低33%。DOR為11。1個月，化療為有8。6個月，提升了2個多月（圖5）。
圖5 CheckMate 227第二部分研究中納武利尤單抗聯合化療組與化療組PFS和DOR資料
（非鱗癌患者）
此外，所有隨機人群的PFS，ORR和DOR在聯合治療組也更加獲益。ORR接近提高了20%，DOR也更久（圖6）。PFS和ORR的獲益沒有完全轉化為OS的顯著性差異，是否是兩組後續治療的不平衡導致仍有待探究。
圖6 CheckMate 227第二部分研究中納武利尤單抗聯合化療組與化療組PFS、ORR和DOR資料（鱗癌患者）
四
安全性良好，不良反應可控
納武利尤單抗聯合化療的安全性與既往報道的NSCLC研究結果一致，未觀察到新的安全訊號（圖7）。聯合治療組各種級別的治療相關性不良反應比例為85%，3級以上治療相關性不良反應比例為45%。主要的不良反應為貧血、噁心、疲勞、食慾下降等。
圖7 CheckMate 227第二部分研究的治療相關不良事件
CheckMate 227 第二部分研究雖未達到主要臨床終點，但在晚期肺癌一線治療中仍具一定前景，尤其是鱗癌患者。
CheckMate 227這個歷時數年的巨無霸研究，探索了單藥和不同聯合組合（IO+IO，IO+化療），不同的biomarker（PD-L1，TMB），甚至還有不同的研究終點（PFS和OS），雖然結果有點遺憾，僅nivo+ipi在PD-L1≥1%取得了總生存的顯著獲益。然而也要看到，研究者探索單藥和不同聯合組合，就是為了讓免疫治療體現出最大治療效果，更好的為患者服務。我們期待以納武利尤單抗為基礎的免疫治療發展能更有針對性，而且副作用更小、療效更佳的創新組合被挖掘發現，給所有的患者帶來更長、更高質量生存的希望。
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