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最新研究揭秘PD-L1表達、TMB在NSCLC診療中的地位
早期NSCLC新輔助免疫治療應用困境
免疫檢查點抑制劑（ICIs），包括PD-1/PD-L1抑制劑，CTLA-4抑制劑等，已極大地改變了晚期非小細胞肺癌（NSCLC）的治療策略。
儘管在當前的臨床指南中，ICIs尚未被批准用於新輔助治療，但大量的臨床試驗表明，早期可切除NSCLC新輔助免疫治療後主要病理緩解率（MPR）較高，且毒副作用可控。
然而，並非所有患者都能從新輔助免疫治療中獲益，無效的新輔助治療可能導致延遲手術，且增加不必要的免疫相關不良事件（irAEs）的風險。
因此，找到可靠的指標篩選新輔助免疫治療的獲益人群相當重要。
到目前為止，尚沒有可靠的預測可切除NSCLC新輔助免疫治療病理反應的標誌物以幫助篩選可能獲益的患者。
PD-L1、TMB能否預測
新輔助免疫治療療效？
我們用研究資料說話
目前肺癌NCCN、CSCO指南均推薦IHC檢測PD-L1表達水平作為晚期NSCLC患者一線免疫治療選擇的重要因素。
然而，
在早期可切除肺癌新輔助免疫治療研究中，PD-L1表達與病理反應
（MPR、pCR）
的相關性仍存在爭議：
Checkmate159研究顯示PD-L1陽性與PD-L1陰性患者均對新輔助納武利尤單抗治療有反應；
而NEOSTAR試驗表明PD-L1表達的中位值對比非MPR患者，在MPR患者中明顯更高（80%vs。1%，p=0。02）。
腫瘤突變負荷（TMB）指特定基因組區域內每兆鹼基對體細胞非同義突變的個數，其與腫瘤新生抗原產生相關，目前已被證實可預測多種腫瘤的免疫治療療效。但同樣，已發表的部分臨床研究針對TMB療效預測價值結果不一致。
此外，
與晚期NSCLC相比，早期可切除腫瘤中PD-L1表達和TMB相對較低，ICI治療週期較晚期少，這些差別可能影響PD-L1表達和TMB在早期可切除肺癌新輔助治療的預測價值。
2020年底，
廣州醫科大學附屬第一醫院
（國家呼吸醫學中心）
何建行教授牽頭的首個肺癌新輔助免疫治療國際專家共識中，由於缺少充分證據，共識二提出“新輔助免疫治療暫無明確預測作用的療效標誌物”，關於標誌物的價值，仍是懸而未決的問題。
在過去兩年中，肺癌新輔助免疫治療的臨床試驗及標誌物分析結果陸續公佈，針對上述問題，何建行教授團隊對已發表的文獻及會議摘要進行及時的彙總分析。2022年1月，該團隊線上發表了題為“PD-L1 expression and Tumor mutation burden as Pathological response biomarkers of Neoadjuvant immunotherapy for Early-stage Non-small cell lung cancer：A systematic review and meta-analysis”的分析研究。
廣州醫科大學附屬第一醫院、國家呼吸醫學中心何建行教授、梁文華教授為通訊作者，在讀研究生鄧宏生為第一作者，成果發表於腫瘤學期刊《Critical Reviews in Oncology/Hematology》
（IF:6.312）
。
該研究最終納入了10項研究共461名NSCLC患者。與PD-L1表達＜1%相比，PD-L1表達≥1%與MPR（OR=2。62，95%CI 1。51~4。56；P=0。0006）和pCR（OR=2。94，95%CI 1。69~5。09；P=＜0。0001）呈正相關。與PD-L1 expression＜50%相比，PD-L1表達≥50%與MPR（OR=3。57，95%CI 1。75~7。29）和pCR（OR=3。73，95%CI 2。04~6。83）呈正相關。
以MPR為研究結局，高TMB相較低TMB，其OR為3。40（95%CI 1。33~8。70；P=0。0109），且研究間異質性較低（I2=18%，P=0。30）；以pCR為研究結局，高TMB的OR為1。98（95%CI 1。08~3。63；P=0。0265），研究間異質性同樣較低（I2=0%，P=0。41）。
在亞組分析中，該研究發現，無論不同免疫檢查點型別（PD-1抑制劑或PD-L1抑制劑），ICIs種類（納武利尤單抗，阿替利珠單抗，或度伐利尤單抗），新輔助方案（單藥，聯合CTLA-4抑制劑，或聯合化療），IHC抗體型別，PD-L1表達cutoff值，還是不同腫瘤分期下，高PD-L1表達總是與更高的MPR，pCR率相關。
而針對TMB，不同新輔助方案、TMB檢測方法（NGS、WES）下，高TMB也總是與高MPR、pCR率相關。
值得一提的是，在晚期肺癌使用免疫聯合化療方案，TMB及PD-L1表達均顯示不能預測療效，而在該項針對早期的新輔助治療研究中，TMB及PD-L1表達均可預測免疫聯合化療的療效。
這項薈萃分析表明，對於可切除NSCLC，治療前PD-L1高表達/高TMB與新輔助免疫治療後更好的病理反應相關。而無論單藥免疫、雙藥免疫、免疫聯合化療，PD-L1高表達/高TMB都可預測更好的MPR/pCR率。該研究為臨床應用PD-L1表達與TMB作為新輔助免疫治療生物標誌物提供進一步理論依據。
本文首發：醫學界腫瘤頻道
本文作者：醫學界腫瘤頻道
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