撰文 | 王沛璐

根據美國流行病學資料，霍奇金淋巴瘤佔兒童惡性腫瘤的6%，兒童發病率在15~19歲青少年中最高。為提高療效、降低副作用，其治療方案在過去半個世紀經歷了許多演變。

霍奇金淋巴瘤化療方案速覽

ABVD

： 多柔比星A、博萊黴素B、長春花鹼V、達卡巴嗪D

MOPP

： 氮芥M、長春新鹼O、甲基苄肼P、強的松P

AB

VE/P

C

： 多柔比星A、博來黴素B、長春新鹼V、依託泊苷E+、強的松P、環磷醯胺C

OEPA

： 長春新鹼O、依託泊甙E、潑尼松P、多柔比星A

COPDAC

： 環磷醯胺C、長春新鹼O、潑尼松P、達卡巴嗪DAC

COPP

： 環磷醯胺C、長春新鹼O、甲基苄肼P、強的松P

COPP/ABV

： 環磷醯胺C、長春新鹼O、甲基苄肼P、強的松P+、多柔比星A、博來黴素B、長春花鹼V

化療是霍奇金淋巴瘤的主要治療方法之一，其方案常以ABVD、MOPP為骨架。為了降低生殖毒性及其他遠期副作用，兒童霍奇金淋巴瘤往往會選用無烷化劑方案，比如ABVE/PC方案（北美）、OEPA和COPDAC方案（歐洲）。由於霍奇金淋巴瘤細胞分裂活動較高、對放療敏感，自上世紀70年代擴大野放療 （EFRT，照射受累野及野外更大區域）被用於臨床，如今美國兒童霍奇金淋巴瘤5年生存率已超過95%。

近幾年治療方案改進主要以降低遠期不良反應為目標，總體趨勢是高劑量、寬照射野的放療逐漸減少、精準分層的綜合治療逐漸增多。

相比於其他腫瘤患者群體，霍奇金淋巴瘤倖存者的晚期死亡和嚴重併發症風險更高，如繼發惡性腫瘤、心血管疾病、肺部病變、性功能障礙、糖尿病等內分泌異常。上世紀90年代危險度分層治療 （risk-adapted therapy）首次用於兒童霍奇金淋巴瘤，宗旨是在疾病進展、復發風險小的患者中避免過度治療，而為高風險患者提供更高強度的前期治療。所謂危險度分層治療，是指根據患者的預後相關指標如腫瘤分期、B症狀、結節外受累等決定治療方案。儘管少量研究提示分層治療兒童霍奇金淋巴瘤的長期併發症較少，然而該結論仍缺乏足夠的證據支援。

2021年7月10日，聯合團隊發表於

Journal of Clinical Oncology

題為

Impact of risk-adapted therapy for pediatric Hodgkin lymphoma on risk of long-term morbidity: a report from the Children Cancer Survivor Study

的文章中，

研究者使用北美兒童癌症倖存者研究（CCSS）佇列中確診於1970~1999年的霍奇金淋巴瘤倖存者資料，比較了近三十年接受不同治療的倖存者中嚴重併發症的發病率，從而分析危險度分層治療對長期副作用的影響。

按照美國NCI的常見不良事件評價標準CTCAE v4。03，該研究僅考慮3級（嚴重或者致殘）、4級（危及生命、需要緊急治療），及5級（死亡）的慢性健康狀況，並專注於三大類併發症：心肺疾病、繼發惡性腫瘤，及內分泌病變。研究者驗證了以下假設：

（1） 併發症風險在1990~1999年確診倖存者中比1970~1979年確診倖存者低；

（2） 相比接受單一斗篷野放療（照射受累野及大部分縱膈上淋巴結）的倖存者，接受綜合治療的倖存者，如COPP/ABV方案、ABVE/PC及受累野放療（IFRT，照射受累野及周圍淋巴結）方案，併發症風險更低；

（3） 相比於其他倖存者，未接受放療而採用多藥化療方案的倖存者併發症風險較低。

研究者還估算了按照典型風險度分層治療的霍奇金淋巴瘤倖存者發生嚴重併發症的風險。

研究者將2996名確診後隨訪≥5年的兒童倖存者按照確診年份分成了三組：1970~1979年 （n=1097），1980~1989年 （n=1057），1990~1999年 （n=842）。三組倖存者在疾病複發率上無明顯差異，可以觀察到放療的劑量和範圍在逐漸降低，而中等劑量烷化劑和蒽環類藥物的使用逐漸增多（如下圖所示）。

不同時期人群治療劑量分佈： （A） 胸部放療， （B） 腹部放療， （C）蒽環類， （D）烷化劑。

研究發現，這些倖存者在35歲時出現3~5級慢性健康狀況的累積發病率達31。4%，其中心肺疾病（10。1%）、內分泌疾病（13。3%）及繼發惡性腫瘤（9。4%）的發病率相近（如下圖所示）。女性倖存者（41。3%）中嚴重併發症發生風險為男性倖存者（23。1%）的兩倍，該差異是由內分泌病變、繼發惡性腫瘤造成的。90年代診治的倖存者發生3~5級併發症風險比70年代的倖存者低20%，其中繼發惡性腫瘤風險降低最為明顯（由70年代的10。9%降至5。7%）。

嚴重併發症 （3-5級慢性健康狀況） 累積發病率： （A） 總體及三大類併發症， （B） 性別差異， （C） 診斷年代差異。

相比高劑量（≥35 Gy）擴大野放療，接受侷限於胸頸部的高劑量斗篷野放療的倖存者繼發惡性腫瘤的風險降低了50%，但總體3~5級慢性健康狀況沒有太大改善 （如下圖所示）。在高劑量胸部放療之外，增加烷化劑或蒽環類 （如MOPP、COPP、或ABVD方案）並沒有顯著增加發生3~5級慢性健康狀況風險。相比於接受單一高劑量斗篷野放療者，接受較低放療劑量（

不同治療組嚴重併發症（3-5級慢性健康狀況）累積發病率

在控制診斷年代、性別、確診時年齡等因素後，研究者發現，接受蒽環類藥物的倖存者存在更高的心肺疾病風險，而1990~1999年接受治療的倖存者的總體嚴重併發症、繼發惡性腫瘤及心肺疾病的風險更低。接受高劑量烷化劑 的倖存者發生嚴重併發症的風險比未使用烷化劑的要高，而使用低劑量斗篷野放療比使用高劑量斗篷野放療的倖存者發生併發症風險要低。根據兒童腫瘤協作組低分險、中風險治療方案，接受風險分層治療的兒童倖存者在30歲時累積嚴重併發症發病率（14。5%）低於接受高劑量胸部放療的倖存者（25。1%）。

接受不同治療的倖存者30歲時3-5級慢性健康狀況的累積發病率

總體而言，

這項研究指出，危險度分層治療兒童霍奇金淋巴瘤有助於降低長期副作用，當治療方案中不包含放療時，倖存者遠期心肺疾病和繼發惡性腫瘤的風險最小，而分層治療方案可進一步降低長期併發症風險。研究還指出女性更可能經歷兒童時霍奇金淋巴瘤治療帶來的副作用，特別是放療相關的繼發惡性腫瘤和內分泌病變，而用於進展或復發腫瘤的挽救治療有著和70年代擴大野放療相當的長期副作用。

雖然研究有侷限，比如僅納入生存期>=5年的倖存者，並不能全面地揭示兒童霍奇金治療的利弊，但它為進一步改善治療方案、提高兒童HL倖存者的生存質量以及長期護理提供了方向。

撰文

製作

排版 | 車潔 校對 | uu