醫脈通導讀
抗精神病藥劑量與D2受體佔有率之間呈雙曲線關係，常規線性勻速減量（如利培酮4mg、3mg、2mg、1mg、0mg）將導致多巴胺D2受體阻斷率呈加速下降的趨勢。如利培酮從1mg減量至0mg時，D2受體阻斷率的下降幅度達44。6%，甚至超過從10mg減量至1mg時的下降幅度（38。8%）。
減停抗精神病藥的整個過程應非常緩慢，在數月至數年內完成，並遵循雙曲線規律。例如，可以將D2受體阻斷率下降10%作為每次減量的目標，近似於每次減量幅度為當前劑量的一半，每3-6個月減量一次。
完全停藥前的末次劑量應非常低，可能為原始治療劑量的2。5%，以防止D2受體阻斷率劇烈下降。如此低的劑量可能需要切割藥片，或使用液體劑型。
抗精神病藥可有效降低精神分裂症的復發風險，目前一般建議長期使用。然而，此類藥物可帶來很多副作用，如代謝併發症，遲發性運動障礙，以及可能客觀存在的腦體積下降。一些患者會主動要求減量或停藥，甚至在缺乏專業支援的情況下自行驟停藥物，造成嚴重後果。
圖1 本文出處（來源：JAMA Psychiatry網站）
事實上已有證據顯示，並非所有患者均必須終生使用抗精神病藥；一些患者在減量或停藥後，社會功能可得到改善。因此，審慎的停藥應成為高質量藥物治療方案的組成部分。據本文作者所知，目前尚無已發表的關於如何減停抗精神病藥的指南。在這一背景下，本文作者提出以下觀點，當停藥被認為合理時可加以參考：
停藥相關的復發風險
復發通常發生在停用抗精神病藥之後。一般認為，這種復發是潛在慢性疾病重新顯露的表現，但停用抗精神病藥本身也可能與復發有關：例如，未患精神病性障礙者若使用抗精神病藥治療其他問題，如噁心或泌乳困難，停藥後也可能出現精神病性症狀。
這也可能是以下現象的一種解釋——抗精神病藥停藥研究中，大部分復發出現在停藥後不久。一項meta分析顯示，4年的觀察期內，有60%的復發出現在停藥後的3個月內。
神經生物學機制
與停藥相關的復發被歸咎於抗精神病藥長期治療後的神經適應程序（多巴胺超敏），這一狀態在停藥後仍持續存在。分子影像學研究顯示，使用抗精神病藥的精神分裂症患者多巴胺能D2/D3受體的可利用度升高，而未使用過藥物的患者則未觀察到這一現象。當抗精神病藥劑量降低導致D2受體阻斷率下降時，上述超敏狀態可能導致患者對復發更易感。
多條證據線共同顯示，神經適應性改變在停用抗精神病藥後可持續數月或數年。動物研究中，多巴胺超敏狀態在停藥後的持續時間相當於人類的1年。遲發性運動障礙被認為與多巴胺超敏有關，該現象在停用抗精神病藥後可持續多年。另有證據顯示，與維持藥物治療者相比，停藥患者在隨後3年內的復發風險升高，但3年後的風險則與前者相當，提示在這一時間點，上述神經適應性改變可能已經消失。
如果我們對上述現象持接受的態度，那麼透過更加緩慢的減藥過程，復發風險有望降至最低——這一過程可以為神經適應性變化的消失提供足夠的時間，多巴胺能阻斷的下降趨勢也更平緩。一項小規模meta分析顯示，如果在3-9個月的時間內緩慢停藥，患者的復發風險僅為驟停藥物的一半。4周內完成停藥時，復發風險則與驟停無異。
減藥方法
PET研究顯示，抗精神病藥劑量與D2受體阻斷率之間呈雙曲線關係。抗精神病藥可能影響到的其他受體，如組胺能、膽鹼能、5-HT能受體同樣如此，因為原理是一致的——隨著靶受體的趨於飽和，每個額外的藥物分子的效應也在逐漸減低。然而，這一相關性的性質常常被繪製量效關係曲線半指數軸圖的習慣所掩蓋。抗精神病藥劑量與基於症狀量表評估的療效之間同樣呈雙曲線關係，提示臨床療效可反映內在神經生物學效應的模式。
那麼，抗精神病藥線性減量的問題就出現了，如利培酮4mg、3mg、2mg、1mg、0mg的減量方案。儘管該方案看上去是合理的，但抗精神病藥劑量與D2受體阻斷率的雙曲線關係決定，這種看似勻速的減量方法將導致D2受體阻斷率呈加速下降的趨勢，伴隨而來的是相應的臨床後果。事實上，利培酮從1mg減量至0mg時，D2受體阻斷率的下降幅度高達44。6%，甚至超過從10mg減量至1mg時的下降幅度（38。8%）。這種D2受體阻斷率的急驟下降或許更容易導致復發。
要實現D2受體阻斷率的線性或均勻下降，抗精神病藥的減量過程應遵循雙曲線規律，近似於每次減量的幅度為當前劑量的一半。以利培酮為例，即8mg、4mg、2mg、1mg、0。5mg、0。25mg、0。125mg、0mg，每次減量可降低約10%的D2受體阻斷率。這種減量方案導致復發的風險可能較低，原因在於避免了多巴胺能訊號傳遞的大幅度升高。
圖2A，利培酮線性減量將導致D2受體佔有率的急劇下降；圖2B，實現D2受體佔有率線性下降所對應的減量方案；80%佔有率，6。9mg；60%佔有率，2。0mg；40%佔有率，0。82mg；20%佔有率，0。30mg
支援這一做法的初步證據顯示，抗精神病藥平均減量42%（略小於上文提到的一半）並不會額外增加維持期內的復發，但該研究的樣本量較小，結果應謹慎解讀。另一項研究中，逐漸減量時復發仍有所增加，但增加的幅度小於減量速度更快時。對於幾乎所有受體靶點，雙曲線型減量方案均可大致帶來佔有率的線性下降，使其適用於受體效應各異的一系列抗精神病藥。
臨床建議
本文作者建議，如果判斷抗精神病藥減量是恰當的，整個過程應非常緩慢，在數月或數年內完成，並遵循雙曲線的規律。例如，可以將D2受體阻斷率下降10%作為每次減量的目標，近似於每次減量幅度為當前劑量的一半，每3-6個月減量一次。完全停藥前的末次劑量需要非常低，可能為原始治療劑量的2。5%，以防止D2受體阻斷率劇烈下降。如此低的劑量可能需要切割藥片，或使用液體劑型。
理論上，這一減量方案有望降低停用抗精神病藥後的復發風險。然而，該方案應在隨機對照研究中加以評估，對複發率的影響需要與線性快速減量進行比較。
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2019-03-12
文獻索引：Horowitz MA， Murray RM， Taylor D。 Tapering Antipsychotic Treatment。 JAMA Psychiatry。 Published online August 05， 2020。 doi：10。1001/jamapsychiatry。2020。2166