謝玲玲，林榮春，林仲秋

中山大學孫逸仙紀念醫院婦產科

通訊作者：林仲秋

子宮內膜癌作為常見的女性生殖道惡性腫瘤，其發病率及死亡率近年來呈升高趨勢。據報道，2018年全球預計新發子宮內膜癌病例數為382069例，新增死亡例數為89929例［1］。美國作為子宮內膜癌高發病率地區，2018年預計新發病例為63230例，新增死亡例數為11350例［2］。在子宮內膜癌的診治中，高危、復發及轉移性子宮內膜癌一直是診治的難點及重點。目前，國際權威子宮內膜癌指南有3個：美國國家綜合癌症網路（National Comprehensive Cancer Network，NCCN）子宮腫瘤臨床實踐指南［3］、國際婦產科聯盟（Federation International of Gynecologyand Obstetrics，FIGO）子宮內膜癌診治指南［4］及歐洲腫瘤內科學會（European Society for MedicalOncology，ESMO）子宮內膜癌臨床實踐指南［5~7］，本文綜合分析這三大國際權威指南的異同，解讀三大指南的臨床診治要點。

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診斷及篩查

對於懷疑子宮腫瘤患者，應常規行血常規、肝腎功檢查、生化檢查、內膜活檢及影像學檢查，晚期患者可檢查血CA125水平以監測病情及隨訪。子宮內膜癌活檢病理報告需包含腫瘤的組織型別及分化程度，同時完善胸腹部影像學檢查以評估病情程度，決定後續治療方式。

按照《第4版WHO女性生殖器官腫瘤組織學分類》［8］，子宮內膜癌分為以下組織學型別：子宮內膜樣腺癌、黏液性癌、漿液性癌、透明細胞癌、未分化癌、去分化癌、神經內分泌腫瘤及混合性癌。其中子宮內膜樣腺癌按腫瘤細胞分化程度分為高、中及低分化（G1、G2和G3），按照二分類法，G1和G2屬於1型內膜癌，為雌激素依賴型，預後良好，而G3及其他非子宮內膜樣腺癌型別的腫瘤均屬於2型內膜癌，為非雌激素依賴型，預後較差。

子宮內膜癌在普通人群的篩查意義不大，出現絕經後出血或不規則陰道流血等症狀後，陰道超聲是首選的檢查方法。不同指南對陰道超聲判斷異常子宮內膜厚度的截斷值有不同推薦。因以5mm為截斷值聯合子宮內膜活檢時其陰性預測值達96%，故FIGO推薦以5mm為截斷值。ESMO指南依據2010年發表的一篇個體病例資料的meta分析研究［9］推薦3mm為截斷值，該文指出以3mm為截斷值診斷的靈敏度高達97。9%，該研究資料來源為個體病例的具體資料，結果的準確性雖然優於既往傳統的meta分析，但其特異度僅為35。4%，存在過度診療的可能，對於我國龐大的患者群體，以3mm為截斷值將會明顯加重醫患雙方的醫療負擔。NCCN指南沒有推薦具體的截斷值。也有文獻推薦以4mm作為截斷值的［10］。對於高危人群，如Lynch綜合徵II型（即遺傳性非息肉病性結直腸癌綜合徵），其終身發生子宮內膜癌的風險高達30%~60%［5］，FIGO指南推薦這部分人群從35歲後需每年行經陰道超聲檢查及子宮內膜活檢，直至接受預防性子宮切除術為止。

2013年癌症基因組圖譜（the cancer genome atlas， TCGA）對子宮內膜癌進行了迄今最全面的分子分型分析，透過基因檢測將子宮內膜癌分為4種分子亞型：POLE超突變型；高突變性微衛星不穩定型；低複製型；高複製型［11］，研究發現POLE超突變型預後良好，而子宮內膜漿液性癌及高達25%的G3子宮內膜樣腺癌基因檢測表現為高複製型，預後最差，這一分型有助於提示不同腫瘤亞型的預後及選擇相應的針對性治療策略。NCCN指南採納TCGA分子分型建議，認為額外進行POLE突變、錯配修復/微衛星不穩定及p53異常表達的檢測有助於完善對子宮內膜癌腫瘤組織分型的大體病理學檢查評估。在FIGO和ESMO指南中也有體現分子分型的內容。

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分期

NCCN及FIGO指南均採用第8版美國癌症聯合委員會（American Joint Committeeon Cancer，AJCC）TNM分期［12］和FIGO 2009分期［13］，FIGO指南對於放療的患者仍採用FIGO 1971年的臨床分期。ESMO指南由於更新時間較久，雖已應用FIGO 2009分期，但指南證據來源的文獻多數基於FIGO 1988分期。

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治療

早期子宮內膜癌的標準治療是筋膜外全子宮雙附件切除術+淋巴結評估。對於有生育要求患者，可選擇性地行保留生育功能的藥物治療。無法耐受手術者則行放療±化療。晚期或轉移性患者則行姑息性手術+放化療的綜合治療。

3.1 保留生育功能指徵和方法

FIGO指南中僅簡單提及保留生育功能適合於未累及子宮肌層的高分化子宮內膜樣腺癌患者，同時介紹了醋酸甲地孕酮和醋酸甲羥孕酮的用藥劑量，其他細節內容未進一步闡述。NCCN指南及ESMO-ESGO（European Society ofGynaecological Oncology，歐洲婦科腫瘤學會）-ESTRO（European Society for Radiotherapy & Oncology，歐洲放射治療與腫瘤學會）共識［6］的相關內容就較為全面詳細，推薦保留生育功能的指徵及方法如下：分段診刮標本經病理專家核實，病理型別為子宮內膜樣腺癌，G1級。MRI檢查（首選）或經陰道超聲檢查發現病灶侷限於子宮內膜。影像學檢查未發現可疑的轉移病灶。無藥物治療或妊娠的禁忌證。經充分解釋，患者瞭解保留生育功能並非子宮內膜癌的標準治療方式，並在治療前諮詢生殖專家。對合適的患者進行遺傳諮詢或基因檢測。治療前明確排除妊娠。可選擇甲地孕酮、醋酸甲羥孕酮和左炔諾孕酮宮內緩釋系統治療，進行體重管理及生活方式調整相關諮詢。治療期間每3~6個月經分段診刮或子宮內膜活檢行內膜評估，若子宮內膜癌持續存在6~12個月，則行全子宮+雙附件切除+手術分期，術前可考慮行MRI檢查；若6個月後病變完全緩解，鼓勵患者受孕，孕前持續每6個月進行內膜取樣檢查；若患者暫無生育計劃，予孕激素維持治療及定期監測。完成生育後或內膜取樣發現疾病進展，即行全子宮+雙附件切除+手術分期。

上述指南已明確介紹了保留生育功能的指徵、方法和隨訪注意事項，可以參照施行，但在臨床實踐中，因為治療期間需要定期複查宮腔鏡或子宮內膜活檢，宮內緩釋系統需要反覆取出和重複放置，我們更傾向於在治療階段用大劑量孕酮衝擊治療，左炔諾孕酮宮內緩釋系統用於子宮內膜轉化後的維持治療。

3.2 不保留生育功能患者的初始治療

3。2。1 Ⅰ期 適合手術者，行全子宮+雙附件切除術+手術分期，術後根據病理結果決定是否需輔助治療。對於不適宜手術者，NCCN及ESMO指南均推薦可予外照射放療和（或）陰道近距離放療。NCCN指南還推薦對於部分不適合手術的患者可考慮內分泌治療。

3。2。1。1 手術分期 標準手術方式是筋膜外全子宮+雙附件切除術，可經腹、經陰道或腹腔鏡或機器人進行，需完整取出子宮，避免用碎宮器和分塊取出子宮。微創手術的併發症較少、恢復快，已成早期子宮內膜癌手術的標準術式。對於累及淺肌層的高分化子宮內膜樣腺癌患者，在術中仔細檢查排除卵巢病變的前提下，FIGO認為絕經前、ESMO指南認為45歲以下的患者可以考慮保留卵巢。NCCN認為在排除乳腺癌和Lynch綜合徵的絕經前患者可保留卵巢。

盆腔±腹主動脈旁淋巴結評估是手術分期的重要內容，淋巴結切除有助於判斷預後，為後續治療提供依據。任何可疑或增大的淋巴結都需要切除以排除轉移。鑑於系統性淋巴結切除術可能導致術後併發症發生率升高，各指南均提到部分低危患者可不行淋巴結切除術，如高、中分化的子宮內膜樣腺癌患者、病灶浸潤淺肌層及宮腔病灶直徑小於2cm者。NCCN指南及ESMO-ESGO-ESTRO共識推薦對於高危患者，如深肌層浸潤、高級別癌、漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤患者，需系統切除腹主動脈旁淋巴結達腎血管水平。FIGO指南僅推薦對高危患者進行腹主動脈旁淋巴結取樣。基於系統性淋巴結切除術的手術風險和術後併發症，近年來，前哨淋巴結活檢術及病理超分期的安全性及有效性是一個熱門的話題。NCCN及FIGO指南均認為前哨淋巴結活檢可在部分患者中有效替代系統性淋巴結切除術，ESMO-ESGO-ESTRO共識中雖然對前哨淋巴結活檢術中宮頸注射方法存有疑慮，但也不否認該技術在臨床上的良好應用前景。

雖然腹水細胞學結果不再作為FIGO分期的內容，但三大指南仍推薦術中取腹水行細胞學檢查並單獨報告。

NCCN指南推薦漿液性癌、透明細胞癌和癌肉瘤患者需行大網膜活檢，而ESMO-ESGO-ESTRO共識僅建議漿液性癌和有子宮漿膜面受累患者行大網膜切除，FIGO指南則無大網膜切除的相關推薦。

3。2。1。2 術後輔助治療 指南均推薦根據高危因素來確定術後是否需要輔助治療。高危因素的判斷標準在各個指南中大同小異，基本以深肌層浸潤、低分化、高危組織型別及淋巴脈管間隙浸潤（LVSI， lymphovascular invasion）為主。NCCN和FIGO指南中將>60歲也列入高危因素。

FIGO指南的術後輔助處理推薦如下：無論有無切除淋巴結，低危患者（G1或G2、無肌層浸潤或浸潤淺肌層）和僅有一個高危因素者術後不需要輔助放療；中危患者（至少有2項高危因素）推薦行單純陰道近距離放療，其比盆腔外照射放療更具優勢；高危患者［G3和深肌層浸潤和（或）LVSI、高危組織型別、不良分子分型］的標準治療為盆腔外照射放療。

NCCN和FIGO指南略有差異。NCCN認為G2~3級、年齡≥60歲、深肌層浸潤及LVSI均屬於高危因素，以下患者可列入高-中危組：存在兩個高危因素且年齡50~69歲，或存在3個高危因素且年齡18~50歲，具體治療推薦見表1。對I期高危組織型別內膜癌的術後輔助治療推薦也略有不同，若為IA期首選全身治療+陰道近距離放療，或外照射放療±陰道近距離放療，或對於某些僅限於粘膜層的患者行陰道近距離放療，或可觀察（僅適用於全子宮切除標本沒有腫瘤殘留的漿液性腺癌及透明細胞癌患者）；如為ⅠB期，則行全身治療±外照射放療±陰道近距離放療。

ESMO指南對低、中、高危患者有比較明確的分層標準，同時，根據分層推薦淋巴結切除指徵，以及初次手術有無切除淋巴結等因素推薦術後輔助治療方法，我們把相關內容總結成表2，方便大家查閱。

3。2。2 Ⅱ期 對於臨床疑似侵犯宮頸的子宮內膜癌患者，手術方式是筋膜外全子宮還是都是根治性全子宮雙附件切除術+淋巴結切除術，各指南的初始手術方式及輔助治療推薦略有不同。

NCCN指南認為選擇根治性全子宮切除術或筋膜外全子宮切除術取決於術前和術中所見，推薦多學科討論確定，手術的目標是達到切緣陰性。術後無論組織分化程度，均推薦盆腔外照射放療（首選）和（或）陰道近距離放療±全身治療。若根治性切除術後手術切緣陰性，也可考慮觀察。如為高危組織型別內膜癌，需輔助盆腔外照射放療±陰道近距離放療±全身治療；行筋膜外全子宮雙附件切除術+手術分期者，術後需輔助盆腔外照射放療和陰道近距離放療。對於不適合手術者，可先行盆腔外照射放療+陰道近距離放療±全身治療，放療後再評估，適合手術者再行手術治療；或先行全身治療，治療後患者可耐受手術再行手術治療。若仍不適合手術，則行外照射放療+陰道近距離放療。

FIGO指南認為選擇根治性全子宮切除術這一術式缺乏有力的文獻支援，指南引用了回顧性文獻說明對於可疑宮頸受累的內膜癌患者來說，相比行筋膜外子宮切除或改良根治性全子宮切除術者，根治性全子宮切除術並不提高生存獲益，反而增加手術併發症［14，15］。術後輔助放療通常用於有淋巴結轉移或存在其他高危因素和（或）病變接近或累及切緣者。術後淋巴結陰性者，增加放療沒有好處。FIGO也推薦可以選擇新輔助治療後做簡單的子宮切除術。如果因為腫瘤擴散和（或）無法耐受手術，可以採用和宮頸癌類似的治療方法——全盆腔放療和陰道近距離放療。

ESMO2013指南推薦行根治性全子宮雙附件切除術+系統性盆腔淋巴結切除術±腹主動脈旁淋巴結切除術，術後行盆腔外照射放療+陰道近距離放療。如切緣陰性，G1~2，淺肌層浸潤，淋巴脈管間隙無浸潤，僅需輔助陰道近距離放療，如存在以上高危因素，則行化療±放療。ESMO-ESGO-ESTRO 2017共識則根據日本的研究結果［15］，不再推薦Ⅱ期子宮內膜癌患者行根治性全子宮切除術。

目前的趨勢是對於可疑II期患者，推薦切除腹膜後淋巴結已達成共識，但對於宮旁切除範圍和陰道切除長度不強調像宮頸癌手術那樣切那麼廣，筋膜外和改良根治性手術（QM分型的A、B型）是比較常用的術式，術後輔助放療非常重要。

3。2。3 Ⅲ~Ⅳ期 晚期子宮內膜癌患者的初始治療需個體化。指南推薦的治療原則基本一致，即適宜手術者行全子宮雙附件切除術+手術分期，有大塊病灶者考慮行最大限度減瘤術，儘量做到無病灶殘留。因病灶擴散無法手術者，可行盆腔外照射放療±陰道近距離放療和（或）全身化療，然後再評估是否可以手術治療；也有推薦先行新輔助化療，再根據治療效果評估是否適合手術（和）或選擇放療。出現遠處轉移者，行化療和（或）外照射放療和（或）激素治療，也可考慮行姑息性子宮+雙附件切除術。

關於晚期患者術後的輔助治療，目前尚未明確最佳治療模式。NCCN指南推薦術後行全身治療±外照射放療±陰道近距離放療。推薦ⅢC期患者首選放化療聯合治療。對於晚期患者，化療是主要的輔助治療手段。若為高危組織型別子宮內膜癌，無論Ⅲ期或Ⅳ期，術後均行全身化療±外照射放療±陰道近距離放療。

FIGO指南推薦放療聯合化療，卡鉑+紫杉醇為標準化療方案。Ⅳ期患者可選擇盆腔外照射放療來控制區域性病灶和（或）治療如陰道流血、區域性腫瘤壓迫引起的疼痛、淋巴結轉移導致的下肢水腫等症狀。短療程放療（1~5次）對腦或骨轉移有姑息性治療效果。

ESMO指南推薦化療，有淋巴結轉移則行序貫放療。遠處轉移則行化療+姑息性放療。

對於已有上腹部或全身轉移的患者來說，術後單純補充放療的作用有限，全身化療是基礎。用化療來控制遠處轉移，聯合放療來減少區域性復發或緩解症狀是比較合理的做法。

3。2。4 全身化療、激素治療及靶向治療 全身化療和激素治療適用於高危、轉移或復發的子宮內膜癌患者。指南均推薦卡鉑+紫杉醇方案為標準輔助化療方案。NCCN指南還列出眾多可選方案，包括針對漿液性癌和癌肉瘤的方案。激素治療推薦用藥包括孕激素類、芳香化酶抑制劑、他莫昔芬及氟維司群。NCCN推薦適用於分化好、雌激素/孕激素受體陽性的子宮內膜樣腺癌，尤其是腫瘤病灶較小且生長緩慢的患者。ESMO-ESGO-ESTRO共識推薦用藥前對轉移灶活檢進行激素受體狀態評估，用藥劑量為醋酸甲羥孕酮200mg/d或醋酸甲地孕酮160mg/d。靶向治療方面，NCCN指南推薦存在MSI-H/dMMR的腫瘤採用帕姆單抗，對於既往全身治療後進展，無法進行根治性手術或放療，且非MSI-H或dMMR的晚期或復發患者，推薦採用樂伐替尼/帕姆單抗，對於NTRK基因融合陽性的腫瘤患者，推薦採用拉羅替尼或恩曲替尼。ESMO指南則重點推薦了作用於PI3K/Akt/mTOR通路的抑制劑西羅莫司。

3.3 不全手術分期後的治療

不全手術分期多指未切除卵巢或行淋巴結切除的患者。三大指南的處理原則差別不大，均根據有無高危因素分層處理。NCCN指南中，對於ⅠA期/G1~2級/LVSI陰性/年齡

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隨訪

絕大多數子宮內膜癌復發發生在初始治療後3年內，定期隨訪非常重要［4］。按照指南推薦，前2~3年每3~6月隨訪1次，以後每6~12月隨訪1次，隨訪內容包括症狀及查體，必要時行相應的影像學檢查。由於無症狀的陰道復發發生率較低，所以不推薦常規行陰道殘端細胞學檢查。FIGO指南中還提到子宮內膜癌患者發生第二腫瘤的風險是普通人群的3倍，因此需要注重生活方式的改變及檢測遺傳基因有無異常，推薦在內膜癌病理標本中常規檢測錯配修復缺陷基因，以篩查遺傳性疾病，如Lynch綜合徵。

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復發的治療

三大指南均建議復發後的治療以手術及放療為主，聯合化療，具體治療措施的選擇與復發位置和既往的治療方式有關。治療前需全面檢查以瞭解復發灶的部位及數目。

5.1 區域性復發

NCCN指南推薦既往未接受過放療者，可選擇外照射放療±陰道近距離放療或手術探查+切除±術中放療。既往僅接受陰道近距離放療者，處理同未接受過放療者。選擇手術探查+切除者，若為陰道復發，術後輔助外照射放療±陰道近距離放療；若為盆腔淋巴結復發，術後輔助外照射放療±全身治療；若為腹主動脈旁或髂總淋巴結復發，術後輔助外照射放療±全身化療；若為上腹部或腹壁復發、術後鏡下殘餘灶，則行全身化療±外照射放療。既往接受過外照射放療者，行手術探查+切除±術中放療（支援術中放療的證據等級為3級）和（或）全身治療±姑息性放療或陰道近距離放療［推薦用於陰道和（或）陰道旁轉移灶較小時］±全身治療。另外，當復發病灶同時累及陰道時，可考慮增加陰道近距離放療。

FIGO指南認為由於大多數患者的初始治療採用手術治療，當陰道和中央型復發時，外照射放療聯合陰道近距離放療可作為有效的補救治療措施。對於大塊型的復發病灶必須充分評估是否能夠手術切除後再放療。也可先行化療減瘤，以提高完整手術切除率。擴大手術的手術範圍需設計得當，尤其是曾接受放療的部位（特別是盆壁復發者），因為術後常有併發症，如無法緩解的疼痛和瘻形成。對於合適的病例，行盆腔臟器清除術的治療效果與宮頸癌相似。

ESMO指南對陰道區域性復發推薦採取盆腔外照射放療聯合陰道近距離放療，可達到50%的完全緩解率及5年生存率。對於中央型盆腔復發者，建議手術或放療，盆腔區域性復發則建議行放療，必要時聯合化療。ESMO-ESGO-ESTRO共識提及既往未接受放療的復發患者預後較好，曾接受放療的患者復發部位絕大多數為遠處復發。共識認為放療可用於姑息性緩解區域性或全身復發導致的症狀。

5.2 播散性復發

NCCN指南推薦無症狀或ER/PR陽性者可行全身治療（首選激素治療），治療後再進展則支援治療；有症狀、G2~3或巨塊病灶時行全身化療±姑息性外照射放療，再進展則支援治療。

FIGO指南推薦孕激素治療（醋酸甲羥孕酮50~100mg，一日3次或醋酸甲地孕酮80mg，一日2~3次）。疾病處於緩解或穩定狀態持續給予孕激素治療。最大臨床療效在首次治療後至少3個月才出現。對於晚期或無法透過手術或放療治癒的患者，給予以鉑類為基礎的化療（順鉑+多柔比星或卡鉑+紫杉醇）。

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總結

三大指南均對子宮內膜癌的診治有較深入及循證的推薦意見，原則相同、略有差異，這與指南的發表更新週期及所引用的文獻證據密切相關。相比而言，FIGO指南比較全面，ESMO指南比較細緻，NCCN指南更新最快、時效性最強。在臨床工作中，我們可以吸取各指南的精華，取長補短、融會貫通，並結合中國和本地區實際，力求對每例患者提供符合指南推薦原則的個體化精準治療。

（參考文獻略）

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