撰文 | 趙冰清 責編 | 周葉斌

急性淋巴細胞白血病（ALL）是所有兒童癌症中最常見的一種。隨著幾十年來治療方法的進步，兒童急淋的總體治癒率可到達90%。但仍有一些亞型預後不佳，

特別是一歲以前發病的嬰兒B細胞急淋，死亡率超過50%

。在嬰兒B細胞急淋中，70%~80%的患兒攜帶KMT2A基因的重排。相比只攜帶另一種基因重排的患兒，

攜帶KMT2A基因重排的患兒預後明顯不佳

。作為一種組蛋白甲基轉移酶，KMT2A對基因表達調控和細胞分化都有重要作用。

2022年3月14日，來自英國的三個團隊在

Nature Medicine

雜誌線上發表了題為

Single-cell transcriptomics reveals a distinct developmental state of KMT2A-rearranged infant B-cell acute lymphoblastic leukemia

的研究。

團隊分析了傳統轉錄組和單細胞轉錄組，發現攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋，有大量細胞在基因表達層面類似胚胎期的早期前體淋巴細胞（ELP），可能是導致此種基因突變難以治療、預後差的原因，並提出了潛在的治療靶點。這項研究是高危嬰兒白血病的重要進展，併為今後改善這一難治型癌症提供了啟示。

研究人員首先分析了聖裘德兒童醫院和TARGET專案中一共1600餘個樣本的傳統轉錄組資料。這些樣本涵蓋了兒童急淋和急非淋的一共28種亞型。透過將每個疾病樣本和健康骨髓樣本對比並進行去卷積分析，得到每個樣本最突出的細胞型別特徵。由於兒童白血病，特別是嬰兒期白血病，被認為可能在胎兒期就已經開始發展，因而研究人員將多種胎兒血細胞也列為參考進行對比。

傳統轉錄組資料分析得到了意料之中的結果，即在急非淋樣本中檢測到髓細胞的特徵，在T細胞急淋中檢測到T細胞的特徵，在B細胞ALL中看到多個分化階段的B細胞特徵。

最重要的是，在攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋樣本中，看到了胚胎期的早期前體淋巴細胞（ELP）的特徵。其中，攜帶有KMT2A-AFF1融合基因的樣本，有最強的ELP細胞訊號，這也是最常見的一種KMT2A基因重排。

聖裘德兒童醫院和TARGET專案的1600餘例兒童急淋及急非淋的細胞特徵

為確認及進一步研究在傳統轉錄組的發現，研究人員進行了單細胞轉錄組分析，樣本包含6位在攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋患兒，幷包含患兒1在治療第8天（對治療有應答）、患兒2在治療第8天（對治療無應答）、患兒3復發期的樣本，另外有4例攜帶其他型別基因突變的嬰兒B細胞急淋患兒樣本作為對照。利用一種基於邏輯迴歸的細胞對照方式，研究人員直接將腫瘤樣本中的每一個細胞與人類胎兒骨髓細胞型別進行對比，尋找其最接近的正常細胞型別。

研究人員發現，攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋患兒，初診樣本、復發樣本和對治療無應答的樣本，有最多類似ELP的細胞。對治療應答良好的樣本中，幾乎沒有類似ELP的細胞。攜帶其他基因突變的患兒，非ELP的細胞佔大多數。

嬰兒B細胞急淋中，攜帶KMT2A基因重排的患兒（1~6）和攜帶其他基因突變的患兒（7~10）其主要細胞型別有明顯區別

攜帶不同基因變異的嬰兒B細胞急淋患兒中，各種細胞型別的佔比及相似度

一個重要的問題是，

這些類似ELP的細胞，是在哪個階段發生演化而來的。

研究人員找到一個罕見病例，患兒攜帶KMT2A重排，初發急淋，數年後發生急非淋。在這個病例中，患兒急淋樣本有大量的ELP訊號，而急非淋樣本則沒有。對其急淋期、急非淋期及緩解期的全基因組測序顯示，這個患兒在胚胎極早期就已經發生了基因突變，自此正常血細胞和癌細胞各自發展。而在發生KMT2A重排後，兩種癌細胞分開發展成獨立的白血病事件。因此，雖然是同一個病人，但急淋和急非淋樣本在基因突變譜和表型上均有不同。

先發急淋、後發急非淋的患兒的基因突變時間線

接下來，為了尋找可能的治療靶點，研究人員取傳統轉錄組和單細胞轉錄組的資料，直接對比白血病細胞和ELP的轉錄情況。透過差異表達分析，研究人員找到在兩種對比中均出現差異表達的基因，稱為癌症核心轉錄組。

白血病細胞相比正常ELP，最大的不同在於其同時有淋巴細胞和髓細胞的特徵。

經過進一步組合分析，研究人員得到若干抗原組合（SEMA4A+CD72， FLT3+CD72， LILRB1+CD72），在大部分攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋細胞中有表達。針對這些抗原的組合靶向藥物，將很可能推進對此類嬰兒急淋的治療。

攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋代表性的基因組合和潛在靶點

在本文中，研究人員為研究高危的攜帶KMT2A基因重排的嬰兒B細胞急淋，對多種白血病型別的傳統轉錄組和單細胞轉錄組進行分析，對比健康的胚胎期及兒童期的正常血細胞，

發現此種嬰兒急淋中有大量細胞類似胚胎期的早期前體淋巴細胞（ELP）

。

研究人員進一步透過差異表達分析，提煉出幾組特異且有代表性的基因組合，為潛在的治療靶點，有望在將來大大提高這種高危亞型的預後。

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製作

排版 | 車潔 校對 | uu