2022年3月31日，中國科學院深圳理工大學（暫定名，簡稱“深理工”）講席教授，中國科學院深圳先進技術研究院葉克強博士團隊的《科學進展》（Science Advances）上發表了題為“Neuronal C/EBPβ/AEP pathway shortens life span via selective GABAnergic neuronal degeneration by FOXO repression”的文章。

該最新研究成果闡明瞭導致阿爾茲海默症等神經退行性疾病的核心訊號通路C/EBPβ/AEP，直接影響著壽命的長短

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阿爾茲海默症（Alzheimer‘s disease， AD），俗稱老年痴呆，是一種隨時間逐漸惡化的神經退行性疾病。患者主要表現為記憶喪失，行動遲緩，進而發展為語言與行動能力的喪失，甚至導致死亡。阿爾茲海默症多見於老年人，一般發病年齡在65歲以上，但其真正的成因還不明確。

C/EBPβ起著調節營養代謝、能量穩態和脂肪分化的作用，它能增加腦細胞中某些蛋白質的水平；而AEP是一種酶，受C/EBPβ調控。AEP可將一些蛋白質剪下，這些片段逐漸聚集會引發阿爾茲海默症，逐步破壞患者的記憶和思維能力，最終影響其日常生活能力。同時有研究表明，C/EBPβ/AEP啟用水平隨著年齡增長而升高。葉克強團隊長期致力於神經退行性疾病研究，基於此他們提出，“病理性的認知衰退與壽命減少透過C/EBPβ/AEP通路直接偶聯”的猜想。

為了證明猜想，團隊使用小鼠模型，選擇性地在大腦神經元中過度表達人類C/EBPβ以模仿衰老。小鼠的通常壽命為24-48個月。而攜帶一份或兩份C/EBPβ複製的轉基因小鼠壽命則分別縮短至12-18個月與5-9個月。同時，敲除一份C/EBPβ的小鼠則獲得了比野生型小鼠較長的壽命。這說明壽命與C/EBPβ基因存在劑量效應。另一方面，C/EBPβ轉基因小鼠出現異常的神經啟用以及認知受損，即神經退行性疾病的症狀。團隊發現，C/EBPβ直接抑制轉錄因子FOXO的表達，從而特異性誘導了GABA神經元的細胞凋亡。這解釋了為何C/EBPβ過表達會導致小鼠出現神經功能受損與癲癇等行為學表型。

小鼠神經細胞中過表達C/EBPβ導致壽命縮短與行為學異常

接著，團隊在線蟲（C。 elegans）模型中驗證了C/EBPβ對壽命的影響。C/EBPβ過表達導致線蟲壽命的減少，而利用RNAi敲減了該通路，則能延長線蟲壽命。只有在神經中，而不是肌肉組織中，過表達C/EBPβ，才能觀察到壽命變化以及神經功能的下調。這說明該通路對壽命的調控是基於對神經功能的影響。而敲除lgmn-1（AEP）基因或者使用AEP抑制劑處理，則可以消除C/EBPβ過表達對壽命影響。這表明特定藥物製劑應該可適當減速衰老程序，延長人類的壽命。

線蟲神經細胞中過表達C/EBPβ導致壽命縮短與異常的神經啟用

最終，團隊總結道，影響阿爾茲海默症的關鍵轉錄因子C/EBPβ，對壽命的長短也有影響。並且該通路從線蟲、小鼠再到人類高度保守。

有趣的是，在本研究中發現，操縱C/EBPβ表達水平在不同性別的小鼠中響應不同。團隊在同月（2022年3月）早期發表於《自然》（Nature）的一項成果，說明雌性小鼠中較高的卵泡刺激素（follicle-stimulating hormone，FSH）加重了C/EBPβ依賴的蛋白堆積，認知喪失等阿爾茲海默症症狀。這進一步強調了C/EBPβ通路的重要性 ［2］。

論文通訊作者葉克強表示：“此前我們的研究發現，C/EBPβ/AEP神經訊號通路在驅動阿爾茲海默症中起著至關重要的作用，隨著阿爾茲海默症病情的加重，C/EBPβ含量逐漸升高，FOXO1含量逐漸降低，這一全新發現將這一理論從阿爾茲海默症發病機制擴充套件到了對生命週期的調節。我們將進一步深入研究，以期透過藥物抑制AEP治療阿爾茲海默症患者，延緩衰老程序，延長人類壽命。”

參考文獻

1。Xia， Yiyuan， Hiroshi Qadota， Zhi-Hao Wang， Pai Liu， Xia Liu， Karen X。 Ye， Courtney J。 Matheny， et al。 n。d。 ‘Neuronal C/EBPβ/AEP Pathway Shortens Life Span via Selective GABAnergic Neuronal Degeneration by FOXO Repression’。 Science Advances 8 （13）： eabj8658。 https：//doi。org/10。1126/sciadv。abj8658。

撰文｜餘雙

編輯｜小耳朵