Williams-Beuren綜合徵
（WBS）
是一種由27個相鄰基因半合子微缺失引起的罕見疾病。儘管存在神經發育和認知缺陷，但WBS患者的音樂和聽覺能力有所保留或增強，這為了解聽覺感知的遺傳基礎提供了可能。
近日，Stanislav S。 Zakharenko團隊在他們最新的研究
“
Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice
”
中報告了，
WBS的小鼠模型天生就增強了頻率辨別敏銳度並改善了聽覺皮層（ACx）的頻率編碼
，其結果發表在最新期的
Cell
雜誌上。
在整個進化過程中，區分聲音訊率或周圍聽覺場景的能力是生存所必需的，在人類中，這種能力仍然是日常聽力、語言學和音樂的基礎。然而，我們對頻率辨別的神經和遺傳機制瞭解甚少。
WBS是一種神經發育障礙，通常由一個1。55 - 1。83 mb的半合子微缺失引起，包含25 - 27個相鄰基因，位於染色體7q11。23位點。
儘管發育遲緩、智力殘疾以及其他認知和學習缺陷，WBS患者的音樂和語言能力仍得以保留或增強
。
因此本文，作者試圖借用WBS小鼠瞭解其頻率辨別能力的機制基礎。
WBS小鼠具有增強的
先天頻率辨別能力
作者使用基於脈衝抑制
（PPI）
的聲學驚嚇反應
（ASR）
測試
（圖1B）
，將6至12周齡WBS模型
（CD
+/−
小鼠）
（圖1A）
與野生型
（WT）
小鼠的固有頻率辨別能力進行了比較。ASR的PPI與背景音與預脈衝音的頻率差成正比；PPI越大，頻率識別能力越強。
在這兩種基因型中，更大的頻率偏移導致更多的PPI，但CD
+/−
小鼠在接近背景的前脈衝頻率表現出更大的PPI
（圖1C）
。CD
+/−
小鼠的頻率鑑別閾值
（FDT）
比WT小鼠低50%
（圖1D）
。因此，
WBS小鼠對聲音訊率的辨別能力優於WT小鼠
。
圖1。WBS小鼠有頻率辨別（聽覺）高敏性和過度興奮的FS中間神經元皮層抑制
WBS小鼠ACx皮質抑制增加
ACx中的突觸相互作用影響小鼠的頻率辨別敏銳度。與WT小鼠相比，CD
+/−
小鼠中的ACx中丘腦受體興奮性神經元中的自發興奮性突觸電流
（sEPSCs）
，出現的頻率明顯較低
（圖1E和1G）
。在不同基因型的MGv興奮性神經元中，sEPSC頻率是相當的。這些結果意味著
ACx 區域性突觸迴路異常。
CD
+/−
小鼠ACx中sEPSC頻率的降低是由皮質抑制增加引起的
（圖1F和1G）
。在任何情況下，基因型之間的EPSC振幅都沒有差異
（圖1H）
，表明興奮性突觸處的突觸後穀氨酸受體不變。因此，CD
+/−
小鼠中sEPSC頻率的降低是ACx電路中抑制增加的結果。
在WBS小鼠中，皮質興奮性神經元接收直接興奮性輸入，但抑制性輸入更強，導致ACx中自發興奮性突觸活性降低。
WBS小鼠ACx中
抑制性中間神經元的過度興奮
動作電位
（AP）
在CD
+/−
中以低於WT中間神經元的電流被誘發，表明基強度降低
（圖1N和1O）
。因此，
WBS ACx中的抑制性FS中間神經元是過度興奮的。
在存在突觸阻滯劑的情況下過度興奮的持續存在意味著：
FS中間神經元的內在特性解釋了它們的過度興奮。
然而，基因型之間的靜息膜電位和輸入電阻相當
（圖1O）
，表明過度興奮源於活性特性，例如電壓依賴性電導。CD
+/−
中間神經元內向電流的啟用電壓接近AP產生的閾值；因此，它可能會導致ACx中間神經元的過度興奮。
WBS小鼠中ACx改進的頻率編碼
為了研究WBS小鼠中改變的ACx電路如何影響頻率編碼，作者透過在數百個表達遺傳編碼的興奮神經元中同時執行雙光子成像來測量清醒小鼠ACX中的聲音誘發活性
（圖2A，B）
。
頻率調諧在ACx中是異質性的
（圖2C）
。為了確定ACx的頻率編碼能力，作者透過機器學習訓練了線性解碼器，發現用於音調預測的線性解碼器在兩種基因型
（圖2F和2G）
中表現相同，但用於頻率預測的第二個解碼器在CD
+/−
神經元中更準確
（圖2H和2I）
，表明
CD
+/−
神經元活動中存在的頻率資訊增強。
圖2。 清醒WBS小鼠中ACx改進的頻率編碼
Gtf2ird1的單倍體功能不足性
複製了CD
+/−
小鼠的頻率辨別高敏銳表型
為了確定哪些WBS基因導致WBS小鼠的聽覺超敏表型，作者測量了WBS關鍵區域內具有較小微缺失的小鼠的PPI。結果表明Gtf2ird1
+/-
和Gtf2ird1
-/-
小鼠在頻率辨別測試中的表現優於WT小鼠
（圖3F、3G）
。因此
Gtf2ird1的半合子缺失導致WBS小鼠模型中的頻率辨別超敏性。
圖3。僅Gtf2ird1缺失即可複製WBS小鼠的頻率判別高敏銳表型
Gtf2ird1缺失導致中間神經元過度興奮
並降低ACx中間神經元中
向內電壓門控電流的閾值
作者發現Gtf2ird1單倍體不足下調小鼠中的Vipr1，CD
+/-
皮質中間神經元改變了電壓門控電流，而VIPR1影響多個電壓門控通道。作者在WBS患者的ACx中間神經元和同源WBS微缺失的hiPSCs衍生的腦類器官中，發現了VIPR1下調。同時，
急性抑制VIPR1可以模仿WBS中間神經元的表型。
Gtf2ird1
+/-
小鼠和 Gtf2ird1
-/-
小鼠的ACx中的FS中間神經元表現出過度興奮；它們的基強度
（rheobases）
與CD
+/-
中間神經元沒有區別
（圖4E和4F）
。與CD
+/-
小鼠一樣，PG 97-269
（VIPR1拮抗物）
對Gtf2ird1
+/-
小鼠和Gtf2ird1
-/-
小鼠的ACx中FS中間神經元的興奮性影響很小或沒有影響
（圖4G）
。
圖4。 VIPR1的藥理學阻斷導致FS中間神經元過度興奮並降低內向電壓門控電流的閾值
結 論
作者在WBS小鼠中發現了
Gtf2id1-Vipr1通路，如果該通路減少，則會增加ACx中GABAergic中間神經元的興奮性。ACx中間神經元過度興奮導致先天頻率辨別能力提高。
由於降低ACx中間神經元中的Vipr1表達會導致WBS小鼠的聽覺超敏度，因此我們可以推測可能的
vipr1靶向干預措施，以改善無WBS個體的聽覺-知覺敏銳度。
參考文獻
Davenport CM， Teubner BJW， Han SB， Patton MH， Eom TY， Garic D， Lansdell BJ， Shirinifard A， Chang TC， Klein J， Pruett-Miller SM， Blundon JA， Zakharenko SS。 Innate frequency-discrimination hyperacuity in Williams-Beuren syndrome mice。 Cell。 2022 Sep 19：S0092-8674（22）01117-5。 doi： 10。1016/j。cell。2022。08。022。 Epub ahead of print。 PMID： 36152627。