導語：

嵌合抗原受體T細胞（CAR-T細胞）療法是一種細胞免疫療法，以患者自身的免疫細胞為靶點，直接用於對抗癌細胞。與傳統藥物不同，嵌合抗原受體T細胞是一種“活性藥物”，一次輸注就能產生深刻持久的緩解。CAR-T細胞免疫療法已然成為人類對抗癌症的希望，尤其是在血液腫瘤治療方面取得的舉世矚目成就。然而，人們對輸注細胞的長期潛力和克隆穩定性知之甚少。

2010年，兩名血癌患者接受了在賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院正在進行的CAR-T細胞療法臨床試驗，成為了首批參與者，並且他們的癌症在當年實現了完全緩解。10年後，2022年2月2日，該研究機構的研究人員在國際知名期刊Nature上發表了題為“Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+CAR T cells”的研究成果（圖1），

研究結果顯示，CAR-T細胞在輸注患者身體10年後

，仍可被檢測到。輸注的CAR-T細胞隨著時間的推移發生了進化，在兩名患者身體中都出現了高度啟用的

CD

4+

細胞群，並且佔據主導地位，這些細胞群繼續表現出腫瘤細胞殺傷特性。

這是迄今為止針對慢性淋巴細胞白血病記錄的最長持續時間CAR-T細胞療法。

圖1 研究成果（圖源：Nature）

兩名患者在CAR-T細胞療法10多年後，仍處於緩解狀態，一直未被檢測到白血病的跡象。用流式細胞儀可跨時間點檢測到CAR-T細胞，定量 PCR 證實了兩名患者在所有時間點都存在CTL019（靶點為CD19的CAR-T細胞）。對兩名患者最近一次血液測試顯示，10年後兩位患者的血液中仍然可以檢測到CTL019細胞（圖2），分別佔所有T細胞的0。8%和0。1%，而CD19+的B細胞和CLL細胞則一直處於未檢測到或高度抑制狀態（小於1%）。

為了探究CAR-T細胞擴增的克隆性質，研究人員透過分選CAR-T 細胞，對T細胞受體（TCR）β鏈庫進行深度測序（TCR-seq）以及慢病毒載體整合位點（LVIS）分析。TCR-seq揭示了患者1在2。3個月和1。4年時間點之間發生的克隆轉變。而患者2的克隆組成在前兩年逐漸轉變，總體上更加穩定。LVIS資料顯示基本與TCR-seq資料中觀察到的克隆轉變一致。

圖2 CAR-T細胞療法過程中效應物和靶點的分子追蹤（圖源：Nature）

研究人員開發了一個由40種抗體組成的試板，透過使用質譜流式細胞技術（CyTOF）在多個時間點分析CAR-T細胞的表型（圖3）。資料顯示，患者1在接受CAR-T細胞治療後的第1。8個月，CD8+細胞佔CAR-T細胞的29。3%，並在之後的時間點按比例減少。而CD4+細胞在第1。4年佔CAR-T 細胞的97。5%，第3。4年到9。3年（最晚時間點）佔比甚至超過了99。6%，患者2表現出總體相似的趨勢。研究人員進一步研究發現，在兩名患者中，CAR-T細胞治療反應主要分為兩個階段：以CD8

+

T細胞和CD4-CD8-HelioshiCAR-T細胞為代表的初始反應階段，以及以具有增殖性和溶細胞功能的CD4+CAR-T細胞表型為主的長期緩解期。

圖3 使用CyTOF技術在多個時間點分析CD3+CAR+T細胞（圖源：Nature）

通過後續一系列相關實驗，研究人員發現，兩名患者都出現了高度活化的 CD4+群體，在後期時間點上佔據了CAR-T細胞群的主導地位。這種轉變反映在CAR-T細胞克隆組成的穩定上，克隆譜系由少數克隆主導。單細胞分析顯示，這些長期存在的CD4+CAR-T細胞在持續功能啟用和增殖的同時表現出細胞毒性特徵。

作為該研究的作者之一，CAR-T之父Carl June博士說，“在未來10年裡，還可以檢測到當時輸注可以殺死癌細胞的CAR-T 細胞，這非常振奮人心！

我們可以得出結論，CAR-T 細胞療法確實可以治癒白血病患者”

。總之，本研究詳細探究了兩名患者體內基於CD19靶點的CAR-T細胞的長達十年的細胞變化、功能和分子特徵。這些發現有助於研究人員瞭解與抗癌反應和白血病長期緩解相關的CAR -T細胞特徵，為患者疾病長期緩解提供了理論支援。

國內CAR-T療法開展現狀

目前全球已有7款CAR-T療法獲批上市，

其中國外5款，國內2款

（表1）。2021年是我國正式開啟細胞免疫治療元年，分別於6月份迎來首款CAR-T療法—阿基侖賽注射液；9月3日，迎來第二款獲批的CAR-T產品—瑞基奧侖賽注射液，這也是中國首款1類生物製品的CAR-T產品。隨著這兩款注射液注射液前後在中國獲批上市，癌症免疫治療領域火速掀起一陣“CAR-T熱”。

表1 全球獲批CAR-T療法產品

資料來源：Insight資料庫｜製表：生物探索編輯團隊

熱潮之下，針對CAR-T細胞療法的研究還在持續加大火候。除了已經上市的阿基侖賽和瑞基奧侖賽，

還有近40款CAR-T療法正在研發

（表2）。其中，諾華的CTL-019在國內已經進入III期臨床試驗，合源生物、南京傳奇、科濟生物等企業也進入了臨床II期。統計發現，這些藥的靶點主要佈局在CD19上，其次為 BCMA。

表2 國內處於臨床期的CAR-T細胞療法

資料來源：Insight資料庫｜製表：生物探索編輯團隊

當然CAR-T療法雖然大火，也有其亟待突破的侷限性。目前上市的CAR-T細胞產品都是針對B細胞淋巴瘤、急性淋巴細胞白血病等血液腫瘤，在實體瘤中CAR-T細胞治療術的應用還十分有限，臨床試驗也多以失敗告終，如何將這一頗具前景的技術運用於實體瘤的治療，還存在許多無法解決的難題，有待科學家攻克。

阿基侖賽注射液上市後現狀

國內阿基侖賽注射液的批准上市，為廣大癌症患者帶來了希望。據報道，在該藥上市後一週，6月30日，上海交通大學醫學院附屬瑞金醫院副院長趙維蒞及其團隊為患者陳阿姨開展了CAR-T治療。

該患者也成為全國首例接受CAR-T治療的患者

。經過為期2個月的治療，原本無藥可治的陳阿姨症狀得到了完全的緩解，至8月26日，已出院回家休息。據復星國際聯席CEO陳啟宇表示，訊息一經傳出，一些不明真相的癌症患者蜂擁至瑞金醫院，也給該醫院造成了一定的困惑。

CAR-T療法並非萬能抗癌神藥。武漢大學人民醫院東院腫瘤科副主任章必成表示，目前國內上市的CAR-T產品並不適合所有的腫瘤患者，所獲適應症範圍也只針對血液腫瘤，而在大家熟悉的像肺癌、肝癌、大腸癌、乳腺癌等實體腫瘤領域，CAR-T尚未被成功運用，而臨床上這些患者更多。同時，它也有一定的副作用，應用時也需要醫生團隊有非常豐富的處理經驗。此外，據復星凱特官網介紹，奕凱達的最佳總緩解率（ORR）達到79。2%，相關資料顯示客觀緩解率83%、完全緩解率58%，4年總生存率達44%。

目前該療法已在全國如上海、江蘇、湖北、浙江、廣東、北京等多個省市陸續開出首批處方。CAR-T細胞療法的出現，已被符合適應症的患者視為了“救命稻草”。但120萬的價格，也成為了一道高高的門檻。而在全球範圍，美國同類藥物價格為在37。3萬美元至43萬美元，摺合人民幣約240萬-300萬元。

“定價120萬，一方面基於國際價格的狀況，另一方面因為是個性化治療，每一個患者都相當於配置了一個生產線，從原輔材料等都是採用國際標準的，對生產、技術人員的要求也是非常高的。”復星凱特CEO黃海表示，“我們已經積極與商業保險等合作，希望提供新的支付方式來增加藥品可及性的可能。”

為了實現企業盈利以及綜合效益最大化，目前國內共有十幾家企業在開展CAR-T相關的臨床實驗，復星凱特需要趁著其他對手還沒起跑，儘量多收穫利益以平衡成本。我國淋巴瘤發病率（約為 6。68/10萬人）雖呈逐年上升趨勢，但應用CAR-T治療的患者多為難治性或複發性的B淋巴細胞瘤患者，其數量有限，為實現收益，藥企也不得不使定價趨於高位。

專家表示不管是國家監管層面還是市場競爭層面，未來CAR-T的價格會有下調，但是其受限於技術成本，其價格短期仍會居於高位，

但隨著對於CAR-T治療的研究不斷深入，以CAR-T為主的細胞療法有望實現“平民化”

。

撰文|依然

排版|露娜

End

參考資料：

［1］Melenhorst JJ， Chen GM， Wang M， et al。 Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+CAR T cells。 Nature。 2022 Feb；602（7897）：503-509。 doi： 10。1038/s41586-021-04390-6。 Epub 2022 Feb 2。 PMID： 35110735。

［2］http：//www。360doc。com/showweb/0/0/1018716131。aspx

［3］CAR-T上市後現狀：一針120萬的抗癌“神藥”。https：//xw。qq。com/cmsid/20211017A09NPN00？f=newdc

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