前言
自 2008 年美國食品藥品監督管理局（FDA）新規：「降糖藥物需要提供在心血管高危人群中以心血管事件為終點並不少於 2 年的臨床研究」出臺以來，多項鈉-葡萄糖協同轉運蛋白抑制劑（SGLT2i）的心血管結局試驗（CVOT）頻傳喜訊，恩格列淨、卡格列淨和達格列淨均被證實具有心血管獲益。
因此，SGLT2i 家族新成員——Ertugliflozin 備受關注，下面我們一起來看看 2020 年 ADA 年會公佈的 Ertugliflozin 最新 CVOT 研究（VERTIS-CV 研究），以及與其他 SGLT2i 研究結果有何差異。
VERTIS-CV 研究最新結果，Ertugliflozin 心血管安全性良好，心衰獲益顯著
VERTIS-CV 研究是一項國際 3 期、隨機、平行組研究，旨在確定 Ertugliflozin 與安慰劑相比的心血管安全性。該研究納入了來自 34 個國家的 8246 名 2 型糖尿病（T2DM）患者，患者年齡在 40 歲及以上（平均年齡 64 歲）；有明確的動脈粥樣硬化性心血管疾病（ASCVD）史；T2DM 平均病程為 13 年；平均 HbA1c為 8。2%；平均估算的腎小球濾過率（eGFR）為 75ml/min/1。73m2；其中有 22% 的參與者 eGFR≤60ml/min/1。73m2。1
這些患者被隨機分配至 Ertugliflozin15mg 組（n=2747）、Ertugliflozin 5mg 組（n=2752）或安慰劑（n=2747）組，接受每日一次的治療。主要研究終點為主要心血管不良事件（MACE）（包括心血管死亡、非致死性心梗和非致死性卒中）。1
結果顯示，Ertugliflozin 與安慰劑組的總體 MACE 發生率相似（11。9% vs。11。9%，HR 0。97；95%CI，0。85-1。11）（圖 1）。關鍵次要複合終點（心血管（CV）死亡或心衰住院），兩組也未出現顯著差異（HR 0。88；95%CI，0。75-1。03，P=0。11）；但是分開來看，Ertugliflozin 雖未能顯著降低 CV 死亡風險，但可顯著降低心衰住院風險 30%（2。5%vs。3。6%；HR=0。7；95%CI，0。54-0。9，P=0。006）（圖 1）。腎臟相關複合終點（腎臟相關死亡、透析、移植或血清肌酐加倍）HR 為 0。81（95%CI 0。63-1。04），但未達到顯著差異，有待進一步亞組分析（圖 1）。1
圖 1。 VERTIS CV 主要和次要終點結果
多項 CVOT 對比，SGLT2i 之間存在異質性
到目前為止，四個 SGLT2i 的心血管安全性研究：EMPA-REG OUTCOME 研究（恩格列淨）2、CANVAS 研究（卡格列淨）3、DECLARE-TIMI 58 研究（達格列淨）4、VERTIS CV 研究（Ertugliflozin）1心血管終點結果都已經公佈，那麼不同 SGLT2i 之間的心血管終點獲益是否一致呢？我們一起進行比較。
EMPA-REG OUTCOME 研究顯示2，恩格列淨可顯著降低 MACE、心血管死亡和心衰住院風險（圖 2）；CANVAS 研究顯示3，卡格列淨可顯著降低 MACE 和心衰住院，但在降低心血管死亡風險方面無顯著差異（圖 2）；DECLARE-TIMI58 研究4和 VERTIS CV 研究1分別顯示，達格列淨和 Ertugliflozin 均可顯著降低心衰住院風險，但在降低 MACE 和心血管死亡風險方面無顯著差異（圖 2）。
淺綠：有顯著差異；淺黃：無顯著差異
圖 2。 四項 SGLT2i 研究的心血管終點結果
綜上所述，在四個 SGLT2i 都看到了一致的 HF 獲益基礎上，恩格列淨心血管獲益全面，是唯一同時降低 MACE 事件，心血管死亡，全因死亡的 SGLT2i。
基於全面和夯實的心血管獲益，美國商業衛生保健資料庫的分析顯示，從 2013-2018 年恩格列淨處方量增加 51。7％（起始比例從 13。9% 升至 65。6％；P＜0。001）是醫生最青睞的 SGLT2i。5根據各公司年報資料也發現，恩格列淨是處方量第一的 SGLT2i（圖 3）。
圖 3。 銷量資料（Insight）
既往有人認為，恩格列淨之所以被證實為唯一能夠降低 T2DM 患者心血管死亡的 SGLT2i，基於其研究人群 100% 合併 ASCVD，而其他研究的人群合併 ASCVD 的比例僅 40-65%。那麼，這個推斷是否成立呢？
透過比較多項 SGLT2i 研究的基線特徵，我們發現 EMPA-REG OUTCOME 和 VERTIS-CV 研究均納入 100% 合併 ASCVD 的人群（表 1），然而 Ertugliflozin 並未顯著降低心血管死亡風險，恩格列淨則可顯著降低心血管死亡風險 38%，因此對於恩格列淨降低心血管死亡的風險基於研究人群合併 ASCVD 的猜測不成立。恩格列淨更全面的心血管獲益基於 SGLT2i 類效應之上的特有的優勢。
表 1。 多項 SGLTi 研究人群的基線特徵
恩格列淨保護心血管的獨特優勢源自哪裡？
我們推測，恩格列淨優於其他 SGLT2i 的心血管保護基於其特有的藥理學性質和多方面的心血管保護。
首先，藥理學方面，SGLT2i 這類藥物具有相同的母核，但側鏈取代基存在差異（圖 4）6，這種結構的微小差異可能導致藥物療效的差異。恩格列淨對 SGLT2 受體的選擇性高於同類其它藥物，是一種高選擇性的 SGLT2 抑制劑，可避免靶外不良效應和潛在臨床風險。7
圖 4。 四種 SGLT2i 的化學結構
其次，EMPA-HEART 研究證實了恩格列淨對心血管的多方面獲益。該研究納入 2 型糖尿病合併冠心病的患者，8與安慰劑比較，恩格列淨治療 6 個月可顯著降低：
平均左室質量指數（校正後差值 -3。35g/m2；95% CI，-5。9 到 -0。81g/m2，P=0。01）（圖 5A）
動態收縮壓降幅（校正後差值 -6。8mmHg，95%CI，-11。2 到 -2。3mmHg，P=0。003）
舒張壓降幅（校正後差值 -3。2mmHg，95%CI，-5。8 到 -0。6mmHg，P=0。02）和紅細胞壓積升高（P=0。0003）
這可能部分解釋了 EMPAREG 結果中觀察到的有益心血管結局。
另外，動物實驗顯示，9恩格列淨可降低 NLRP3（核苷酸結合結構域樣受體蛋白 3）炎症活化（圖 5B），從而延緩心衰患者心功能不全的惡化。該研究進一步指出，9恩格列淨有益心臟的效應，與酮氧化增加無關，與身體成分的變化無關，與尿鈉增加無關，而是透過以鈣依賴的方式減弱 NLRP3 炎症小體啟用而引起的心臟炎症，且 HFpEF 和 HFrEF 模型中都可以觀察到，即使在沒有糖尿病的情況下也可能有助於治療心衰。
圖 5。 （A）： EMPA-HEART 研究中，恩格列淨治療對左室質量指數的影響；（B）： HFrEF 小鼠中，恩格列淨對 NLRP3 標誌物（Nlrp3、Caspase-1、Nfkb 和 Tnfa）轉錄水平的影響
總結
VERTIS-CV 研究最新結果顯示，Ertugliflozin 在 MACE 方面非劣效於安慰劑，心血管安全性良好，同時顯著降低心衰住院風險 30%。四項 SGLT2i 心血管獲益結果比較顯示，四個 SGLT2i 均可證實心衰獲益，然而恩格列淨心血管獲益全面，是唯一同時降低 MACE 事件，心血管死亡，全因死亡的 SGLT2i。這可能源於 SGLT2i 類效應之上恩格列淨的獨特優勢，有待後續進一步研究。
參考文獻
1。The VERTIS CV Trial。 Presented in 2020 ADA
2。Wanner C et al。 N Engl J Med 2016；375：323
3。Neal B et al。 N Engl J Med 2017；377：644
4。Dave CV， et al。 Diabetes Care。 2020 Feb 10。10。 pii： dc191943。 doi： 10。2337/dc19-1943。
5。Wiviott S et al。 N Engl J Med 2018；DOI： 10。1056/NEJMoa1812389
6。http：//pubchem。ncbi。nlm。nih。gov/compound/Empagliflozin
7。Grempler R。 Diabetes Obes Metab 2012；14：83。
8。Circulation。 2019 Nov 19；140（21）：1693-1702。
9。Circ Heart Fail。 2020 Jan；13（1）：e006277
編輯 | Eva
科審 & 策劃 | 嘯宇 & 陳靜
題圖 | 客戶提供
EM-CN-100892，有效期至 2021 年 7 月 13 日