眾所周知，

p53

是一個擁有廣泛而強大功能的抑癌基因

，超過一半的腫瘤患者帶有p53突變。p53單位點突變可能導致家族性的李-佛美尼綜合症（Li-Fraumeni syndrome）。p53基因敲除小鼠會在發育早期就形成腫瘤。

自從1979年p53基因被發現以來，p53一直是分子生物學和腫瘤學的“明星分子”。在

Nature

雜誌2017年的一項統計中，

p53以絕對優勢位列過去幾十年最熱門研究基因榜第一名

。

p53主要作為

轉錄因子

，啟用或者抑制多種下游靶基因的轉錄來行使功能。這些靶基因的作用主要包括

誘導細胞週期停滯

、

DNA修復

、

調節細胞代謝

、

細胞衰老

、

細胞凋亡

，以及新近發現的誘導細胞發生

鐵死亡

（ferroptosis）等。

但是，

p53的諸多功能裡哪一項/哪幾項才是真正起到抑制腫瘤的作用的？

關於這個問題，學術界一直存在一些爭議。2012年以前，學術界認為p53的誘導細胞週期停滯、衰老或者凋亡已經足以解釋其抑癌功能。

然而在2012-2013年，三項研究（兩篇

Cell

+ 一篇

Cell Reports

）推翻了這一觀點。其中最著名的一篇文章來自於美國哥倫比亞大學醫學院

顧偉

教授實驗室（

Cell

， 2012）。

顧偉

教授是p53領域的國際權威科學家之一。在過去二十多年的研究裡，顧偉教授實驗室誕生了p53功能及調控的多項重要成果（主要結論發表在十餘篇CNS正刊+數篇CNS子刊之上）。

2012年，顧偉實驗室利用p53功能性突變小鼠，發現

p53在失去誘導三項經典抑癌功能

（細胞週期停滯，衰老或者凋亡）

後，依然可以有抑癌功能

（Cell， 2012）。特別地，該p53突變體在喪失啟用多個傳統經典p53靶基因（PUMA，NOXA以及p21等）功能的同時，依然可以啟用一些代謝相關的靶基因。這提示了

代謝調節功能可能是p53抑制腫瘤的關鍵

。接下來的幾年，顧偉課題組多項成果揭示了p53透過調節腫瘤代謝活動而抑制腫瘤（

Nature

， 2015；

PNAS

， 2016；

Cell Reports

， 2017；

Nature Cell Biology

， 2019；

Genes & Development

， 2021）。

近日，

顧偉

教授課題組在著名腫瘤學綜述期刊

Seminars in Cancer Biology

上發表題為：The complexity of p53-mediated metabolic regulation in tumor suppression 的長文綜述。

該綜述

總結了p53代謝調節作用及其對於p53腫瘤抑制功能的意義，討論了p53在腫瘤中的雙重作用

（既能抑制腫瘤，又在某些條件下促進腫瘤），

提出了關於p53作用模式的新見解

。

該論文通訊作者為哥倫比亞大學醫學院

顧偉

教授，第一作者為顧偉教授實驗室

劉彥卿

博士。

論文全文很長，

內容詳實豐富，觀點新穎，富有啟發

。鑑於p53在腫瘤學中的重要地位，《生物世界》編輯部特別對此文擇要進行編譯，以饗讀者。鑑於原文所引用參考文獻眾多，為方便閱讀，這裡略去參考文獻。另外，文中Table 1總結了

一百多個p53的代謝靶基因

，篇幅所限，在這裡也不列出。有興趣的讀者可以參考原文以查詢相關資訊。

引言

自1979年被發現以來，p53一直是腫瘤學研究的焦點之一。在Pubmed資料庫中用p53為關鍵詞搜尋，可以找到

超過十萬篇文獻

。這些文獻絕大多數關注p53在腫瘤中的作用。事實上，p53在腫瘤之外（比如發育，幹細胞，以及一些非腫瘤疾病等）也有重要功能。p53可以被大量細胞內/外刺激和壓力（stresses，包括DNA damage， oncogene activation， ribosomal or telomere-associated stresses， andnutrient deprivation等）所誘導，作為轉錄因子調節多種多樣下游基因的表達，在細胞和機體層面產生多種效果（cell cycle arrest， DNA repair， senescence，apoptosis， and ferroptosis等），從而幫助細胞/機體對抗刺激。p53也可以不依賴其轉錄因子活性而行使功能。

代謝

（包括同化作用/異化作用；細胞代謝/機體代謝等）是生命體存在的前提。失衡的代謝可能導致多種疾病，包括腫瘤。早在2005年，多項研究揭示了p53可以參與代謝調控。此後的十多年裡，大量後續研究揭示了更多p53調節代謝的機理和作用。

迄今為止，所有p53的功能或多或少來源於p53對於某種代謝活動的調節能力。對於p53最知名的功能—抑制腫瘤而言，如上所述，

顧偉

實驗室的研究表明：即使剝奪了p53傳統的誘導細胞週期停滯，衰老或者凋亡的功能，

保留調節代謝功能的p53依舊可以抑制腫瘤發展

。這反映了代謝調節功能在p53抑癌作用中的重要地位。但是，也有研究表明，在某些情況下，p53的某些代謝調節活動反而會促進腫瘤生長。在這篇綜述裡我們將針對以上問題進行詳細討論，並提出p53在腫瘤中發揮作用的新模式。

p53調節多種物質的代謝

碳水化合物

，

脂質

，

蛋白質

，

礦物質

，

維生素

和

水

是人體所必需的六大營養素，而p53可以參與調節前面四種的代謝。另外p53還能

調節核酸代謝

和

活性氧

（ROS）的產生和清除。這一部分，我們將介紹p53如何調節這些生物活性物質的代謝。

p53參與調節葡萄糖、脂質、氨基酸、核苷酸、鐵和ROS的代謝

葡萄糖代謝

葡萄糖是細胞能量和碳代謝的中心分子

。正常細胞裡，葡萄糖在胞漿裡透過糖酵解轉變為丙酮酸；丙酮酸被轉運到線粒體中參與三羧酸迴圈以及氧化磷酸化，從而為細胞供給大量能量。而在腫瘤細胞裡，無氧糖酵解過程異常活躍，丙酮酸被轉變為乳酸從而運出細胞（Warburg效應）。這一過程可以產生大量的中間產物，被快速分裂的腫瘤細胞用來進行同化作用或者消除活性氧。比如6-磷酸葡萄糖可以透過磷酸戊糖途徑（Pentose phosphate pathway， PPP）而產生5-磷酸核糖（用於核苷酸合成）和NADPH（用於清除ROS）。而3-磷酸甘油酸則可以用於合成絲氨酸。

多數情況下，

p53是抑制糖酵解的

。首先，p53可以抑制葡萄糖轉運蛋白GLUT1/3/4/12的表達或活性來抑制葡萄糖的吸收。其次，p53還可以抑制多個糖酵解過程的調節酶，比如HK1/2， PFK1和PGM等。p53也能抑制乳酸運出細胞。積累的乳酸會反過來抑制糖酵解的進行。由於腫瘤細胞高度依賴糖酵解和Warburg效應來增殖和發展，所以p53抑制糖酵解往往會阻礙癌細胞的生長。

需要指出的是，PFK1是糖酵解過程中的限速酶。p53可以透過啟用靶基因TIGAR的表達來抑制PFK1活性，進而下調糖酵解的速率。但是抑制PFK1會導致PPP通路的啟用，反而有利於癌細胞的存活。而在某些特殊情況下，比如骨骼肌和心肌細胞裡，p53卻是啟用PGM來促進糖酵解的。（p53的代謝調節功能非常複雜，很多時候其效果是context-dependent的，常常會有矛盾的現象出現，這將在下文中多次出現。文末會對該現象進行總結討論。）

相反地，

p53卻可以促進糖異生的過程

。糖異生和糖酵解在一定程度上可以視為逆過程。另外，p53還可以透過啟用FUCA1表達來調節細胞內的糖基化修飾。

三羧酸迴圈

（TCA Cycle）

和氧化磷酸化

（OXPHOS）

和調節糖酵解相反，

p53主要促進三羧酸迴圈和氧化磷酸化

。比如p53可以促進丙酮酸和乙醯CoA作為原料進入三羧酸迴圈。另外，穀氨酸Glu可以作為底物參與TCA cycle回補途徑。p53透過啟用GLS2的表達來促進谷氨醯胺Gln轉變為Glu進入三羧酸迴圈。另外，p53還能啟用多種靶基因來促進線粒體分裂，維持線粒體基因組和結構的穩定性，清除損壞的線粒體，這些活動都可以保證三羧酸迴圈和氧化磷酸化的進行。

但是在某些情況下，

p53也被證明可以抑制三羧酸迴圈和氧化磷酸化

。比如在肝細胞癌中，p53抑制丙酮酸進入線粒體。而在胰島β細胞中，p53透過下調丙酮酸羧化酶（PC）來抑制線粒體丙酮酸羧化為草醯乙酸進入三羧酸迴圈。值得注意的是，2019的一篇

Nature

論文發現，p53可以促進丙酮酸羧化酶（PC）表達。PGC1α/β是重要的線粒體生成和功能調節蛋白。在細胞遇到端粒損傷時，p53會抑制PGC1α/β，從而阻礙線粒體功能。這些活動都會導致三羧酸迴圈和氧化磷酸化受損。

脂質代謝

脂質在細胞活動中有重要作用，可以參與膜結構的組成，提供能量以及訊號傳導。大多數正常細胞（除了少數細胞型別比如脂肪細胞和幹細胞）從頭合成脂質的能力很差，需要從迴圈系統獲取必要脂質。但在腫瘤細胞中自身合成脂質的能力卻大幅提高。

在機體層面，p53是促進脂質合成還是分解存在爭議。目前研究既觀察到p53促進脂質的轉運和積累，也有報道表明p53的啟用不利於脂質積累。比如一項研究表明：相比於野生型p53小鼠，在飼餵高脂食物時，p53敲除的小鼠會表現出明顯的肥胖和肝臟脂肪積累。在細胞層面，p53主要促進脂質分解以及氧化（lipolysis and fatty acidoxidation）。脂肪酸β氧化最終可以促進OXPHOS的進行，從而提供給細胞比分解葡萄糖更多的能量。

由於腫瘤細胞需要積累或合成脂質來生長和增殖，p53促進脂質分解會導致腫瘤抑制。但是，當腫瘤細胞面臨營養物質缺乏的時候，p53的這種功能反而可以保證腫瘤細胞的能量供應，從而抵抗營養剝奪壓力。比如在一個神經纖維瘤模型裡，p53透過誘導靶基因CPT1C表達來促進脂肪酸氧化，從而幫助腫瘤細胞在缺乏氧氣和葡萄糖的環境下存活。從這一方面來說，p53在這個特定細胞、特定狀態下反而充當了癌基因的角色。

另外，p53也能促進某些脂質的合成，比如心磷脂和某些sphingolipid。p53也參與膽固醇的合成，吸收和排出。p53還能參與調控一個重要的脂質代謝通路—甲羥戊酸通路。p53在改變細胞膜脂組成，肥胖以及褐色脂肪分化等方面也有作用。

氨基酸代謝

腫瘤細胞對於某些氨基酸的需求極大，其中最重要的包括谷氨醯胺Gln和絲氨酸Ser。p53能夠啟用幾種氨基酸轉運子如SLC1A3，SLC7A3以及SLC7A11來分別調節Asp，Arg和Cystine的吸收。特別地，p53可以透過促進Asp和Arg的吸收來幫助腫瘤細胞抵禦營養物質缺乏。而p53調節SLC7A11則可以影響細胞對於鐵死亡的敏感性（見後文）。除此之外，p53還能調節Ser，Glu/Gln和Pro的代謝。p53也能參與其它氮代謝，比如氨類代謝（包括多聚胺代謝和尿素合成）。

核苷酸代謝

腫瘤細胞由於需要快速分裂，所以對於核苷酸需求很大。p53透過抑制多種核苷酸合成來抑制腫瘤增殖。但是，核苷酸合成也是DNA修復所必需的。所以，p53也能啟用p53R2（RRM2B）來促進核苷酸合成。腫瘤細胞微環境裡遊離腺苷酸水平往往會升高。p53誘導ADORA2B的表達來感知遊離腺苷酸水平，從而抑制腫瘤。

鐵代謝

鐵是細胞必需的一種微量元素。p53透過調節鐵轉運蛋白TfR1，ZIP14和Fpn來調節細胞內鐵水平。另外，細胞內不是所以鐵都能被細胞所利用，相當大一部分鐵是被螯合在一些儲鐵蛋白裡，包括鐵硫簇ISU和ferritin。p53促進ISU和ferritin的合成以降低細胞內可利用的鐵的含量。

活性氧代謝

p53調節活性氧產生和消除

活性氧（ROS）的產生是細胞活動所不可避免的。適度的ROS可以促進細胞訊號傳遞和細胞增殖，但是過量的ROS可以氧化多種細胞活性物質，導致DNA損傷，從而導致細胞死亡，誘發疾病甚至癌症。

細胞內活性氧（ROS）主要透過一氧化氮合酶 （NOSs）、花生四烯酸脂加氧酶（ALOXs）、NADPH氧化酶 （NOXs）、環氧合酶（COXs）和細胞色素P450家族（CYPs）等幾類氧化酶產生。相應地，細胞也發展出一整套anti-ROS系統來消除過多的活性氧（ROS）。

多數情況下，p53抑制活性氧產生。p53可以下調COX-2，NOS2和NOX4來減少活性氧產生。另外，p53還可以促進多種抗氧化酶的表達。另一方面，當活性氧水平高過一定閾值，p53可以轉為促進活性氧的產生。過高的活性氧可以促進p53介導的細胞死亡，從而抑制腫瘤。

p53調節鐵死亡

p53調節鐵死亡

鐵死亡

（ferroptosis）是哥倫比亞大學

Brent Stockwell

教授在2012年發現的一種細胞死亡新形式。鐵死亡有三個核心要素：

鐵

、

脂質

和

活性氧

（ROS）。鑑於p53可以參與這三者的代謝調控，可以推斷p53也許能夠參與調節鐵死亡。

顧偉

實驗室在2015年的一篇

Nature

論文裡

首次揭示了p53可以透過促進細胞發生鐵死亡從而抑制腫瘤發展

。

胱氨酸/穀氨酸反轉運體xCT由兩個亞基（SLC7A11和SLC3A2）組成，可以在向細胞內轉入L-胱氨酸的同時1：1地轉出L-穀氨酸。胱氨酸是半胱氨酸的二聚體。半胱氨酸是合成谷胱甘肽（GSH）的重要成分。而谷胱甘肽正是最主要的鐵死亡抑制蛋白GPX4的還原力供體。半胱氨酸的缺乏會導致細胞谷胱甘肽合成不足，從而影響到GPX4的正常功能，導致細胞發生鐵死亡。

這篇

Nature

論文

首次發現p53可以轉錄水平抑制SLC7A11表達，從而促進細胞發生鐵死亡，導致腫瘤抑制

。進一步的研究表明，p53 K101的乙醯化對於p53抑制SLC7A11有重要作用。有趣的是，p53 3KR突變體在喪失誘導細胞週期停滯，衰老或者凋亡的同時，保留了抑制SLC7A11從而誘導鐵死亡（和抑制腫瘤）。但是p53 4KR突變體以及一個非洲人來源p53 SNP P47S卻失去了抑制SLC7A11和誘導鐵死亡（以及抑制腫瘤）的功能。這些結果表明

誘導鐵死亡可能是p53抑制腫瘤的最重要武器

。

2019年，

顧偉

實驗室的一篇

Nature Cell Biology

論文

證明了p53-SLC7A11軸還可以透過谷胱甘肽非依賴的方式來促進鐵死亡

。文章發現脂質氧化酶ALOX12是p53依賴的鐵死亡發生的關鍵調控因子。但是SLC7A11卻可以直接結合ALOX12從而限制其功能。當p53下調SLC7A11的同時，會釋放ALOX12。遊離的ALOX12可以氧化細胞膜磷脂的多不飽和脂肪酸鏈，導致細胞發生鐵死亡。

另外，

顧偉

實驗室2016年的一篇

PNAS

論文發現

p53可以誘導SAT1的表達，從而促進ALOX家族另一個成員ALOX15的功能以增強細胞鐵死亡

。

2015年，紀念斯隆凱特琳癌症中心的

姜學軍

教授團隊在一篇

Mol Cell

論文裡報道

谷氨醯胺代謝

（glutaminolysis）

可以促進鐵死亡的發生

（一作為哈工大生命科學中心

高明輝

研究員）。而p53的靶基因GLS2能夠催化glutaminolysis過程，也許會對鐵死亡有影響。

另外

顧偉

實驗室還發現p53能夠調節PHGDH以抑制絲氨酸的合成，也許可以影響谷胱甘肽合成來促進鐵死亡。此外，p53還能透過誘導lncRNA PVT1表達或者直接結合線粒體鐵轉運蛋白SLC25A28來促進鐵死亡。而鐵死亡的兩個標誌分子PTGS2和CBS也都被證明是p53的靶基因。

上述大量的證據支援了p53對於鐵死亡的促進作用

。

然而就像之前提過的其它代謝過程，p53也被證明在某些情況下抑制鐵死亡的發生。細胞週期調節蛋白p21是p53的重要靶基因。p21可以抑制細胞週期的進行，從而將部分用於合成核酸的原料轉為合成還原力NADPH和谷胱甘肽，這將抑制鐵死亡的發生。

另外，西南醫學中心的

唐道林

教授一篇

Cell Reports

論文發現：在結直腸癌裡p53可以直接結合DPP4從而將之束縛在細胞核內。DPP4將不能到細胞質中結合NOX1來促進鐵死亡的發生。

綜合起來，儘管有少數反例存在（可能是因為實驗中細胞型別的不同），

p53在絕大多數情況下能夠促進細胞發生鐵死亡，從而抑制腫瘤

。這可能為治療腫瘤（尤其是p53突變的腫瘤）提供一個新思路。

p53調節自噬

p53調節細胞自噬

自噬

（Autophagy）在腫瘤發展過程中的作用有兩面性。適度的自噬可以為腫瘤細胞提供能量和生物合成的原料；但過度自噬則可能引起腫瘤細胞死亡。自噬及時地清理受損的蛋白和細胞器也能阻止腫瘤的產生。細胞核內p53主要透過誘導多個靶基因表達促進自噬發生。但也有例外，比如唐道林教授課題組發現細胞核p53可以結合HMGB1從而抑制其介導的自噬反應。在細胞質中的p53則主要抑制自噬（包括線粒體自噬）發生。另外，mTOR和AMPK是自噬的兩個重要調節分子。p53與它們有廣泛互動，可以間接影響自噬（見下文）。

p53與代謝感受器分子的串擾

p53與代謝感受器之間的crosstalk

準確而及時地感知細胞內外物質和能量狀態，是合理調節細胞代謝的前提。2018年，復旦大學

雷群英

教授和

王義平

副研究員在

Signal Transductionand Targeted Therapy

期刊發表綜述文章提出了代謝物感知和訊號傳遞的三要素模型，認為這個過程需要

感受器-感測器-效應器

（sensor-transducer-effector）三個基本元件來完成。而AMPK，AKT和mTOR則在最重要的代謝感受器之列。p53與這幾個sensor有廣泛而複雜的串擾（crosstalk）。總的效果來說，p53促進AMPK，抑制AKT和/或mTOR來促進分解代謝，抑制合成代謝。但也有一些例外。而這三個sensor也可以反作用於p53，影響p53水平和活性。如果按照sensor-transducer-effector的三元件模型來看，p53既可以充當transducer來將sensor所感受的物質和能量狀態傳遞到下游靶基因，以引起相應反應；又可以扮演一個super-sensor的角色，來放大sensor的訊號。

突變的p53與代謝調節

突變p53調節細胞代謝

就所有腫瘤型別而言，p53可以說是最廣泛突變的基因。超過一半腫瘤患者攜帶p53突變。根據p53資料庫http：//p53。iarc。fr/，在p53基因裡已經發現超過1500種突變。其中有六個熱點突變位點（175， 245， 248， 249， 273和282）佔據了所有p53突變近28%的比例。

相對於野生型p53，突變

的p53可以呈現出功能缺失（LOF） 、功能增益（GOF）或者顯性負效應

（DNE）等功能變化。在很多時候，突變的p53會從抑癌基因轉變為癌基因。這些變化很大程度來自於突變p53對於細胞代謝的調節能力。目前的研究表明，突變的p53可以參與上述所有野生型p53調節的代謝通路。但是相較於野生型p53，突變的p53在代謝調節裡的作用方式，靶基因和最終效果都可能有一定改變。

p53抑癌作用的新模型

p53基因起源於八億年前。在長時間的進化歷程中，p53及其核心調控網路都呈現高度保守性，這提示了p53對於不同類群生命體的重要作用。

過去四十年關於p53的大量研究，揭示出p53兩個主要且相互關聯的作用領域：

環境刺激響應

以及

腫瘤生物學

。但是，對於絕大多數攜帶p53的生物而言（包括進化史中的人類），鑑於有限的壽命，TA們在一生中得癌症的機率其實並不高。但是環境刺激和壓力在生命體的一生中卻是無時無刻無處不在的。所以說，對於絕大多數物種、在絕大多數時間裡，p53的主要功能是幫助細胞/機體抵抗環境壓力，維持穩態平衡。p53進化出多種手段以實現這一目的，因此可以被稱為“

細胞守護者

”。從這個意義來說，

p53在腫瘤中的作用可以視為它對抗環境刺激功能的一個特殊應用

。

在p53被發現後的十年裡，它一直被視為一種癌基因。1989年，幾個實驗室獨立證明

p53其實是一個抑癌基因

。接下來的大量研究更加堅實了p53作為最重要之一的抑癌基因的地位。

然而在近年來（尤其是2010年之後），多項研究表明

在某些情況下野生型p53也能夠促進腫瘤發展

（而其中大部分例證來源於p53對於代謝的調節作用）。所以要想單一地把p53歸為癌基因或者抑癌基因都有失偏頗。事實上，任何一個癌症相關基因要被劃分為癌基因或者抑癌基因都應該基於一定的背景（組織/細胞型別，細胞狀態，蛋白表達量等）。

但是，我們卻可以用另外一種視角來將p53的功能歸於兩類：

促進生存

（pro-survival）與

促進死亡

（pro-death）。在某些情況下，p53的啟用可以幫助細胞抵抗環境壓力，保持存活。比如在低水平的DNA損傷時，p53促進細胞週期停滯和DNA修復，避免突變進一步擴大或者傳遞到子代細胞或者造成細胞死亡。另外，當細胞面臨營養不足時，p53促進OXPHOS、脂肪酸氧化和自噬來保證能量供應。這種

促進生存

（pro-survival）的策略是經濟適用的，因為修復一個受損細胞或者幫助細胞抵禦刺激比讓一個細胞死於壓力，然後重新透過分裂獲得新的細胞在時間、物質和能量成本上更低。在另一些情況下，啟用的p53會引起細胞死亡（包括衰老，凋亡，壞死或者鐵死亡等）。表面上看，這種

促進死亡

（pro-death）的策略有些殘酷，但淘汰受損的細胞可以有利於其它健康細胞的存活。機體/器官/組織作為一個整體，需要犧牲少數細胞的適合度來換取整個集體的生存。總的而言，這兩種作用方式在一定時候都可以遏制腫瘤的生長。

p53代謝調節功能對腫瘤的影響

當p53使用

促進生存

（pro-survival）策略抑制腫瘤，這裡有兩種情況：

第一、某些壓力本身不僅僅傷害細胞，還可能引起細胞癌變，比如活性氧和DNA損傷。p53在對抗這些壓力、保護細胞生存的同時，也阻止了細胞發生癌變（“防腫瘤於未然”）。

第二、腫瘤細胞有異於正常細胞的代謝模式。壓力激起的p53代謝調節可能正好抑制了腫瘤生長所需要的代謝狀態（比如p53抑制糖酵解和脂質合成，促進OXPHOS和脂質分解等），這正好也能抑制腫瘤的生長髮展（“抑腫瘤於初始”）。

但是，儘管腫瘤有許多迥異於正常細胞的特徵，但它們仍然還是細胞，也和正常細胞一樣共享一些代謝需求。比如過度的活性氧也會殺死腫瘤細胞；腫瘤組織裡往往氧氣和營養物質供應不足，不利於腫瘤生存。p53所介導的

促進生存

（pro-survival）反應可能被腫瘤細胞所利用來克服這些逆境。這種情況下，p53反而起到腫瘤“幫兇”的作用。一些p53的靶基因本來主要是發揮抑癌基因功能的（比如p21）或者是與腫瘤發展關係不大的中性基因（比如SLC7A3），這時候卻扮演癌基因的角色。還有一種可能是p53一些靶基因本身就主要是癌基因，比如MDM2，TIGAR和SIVA，當p53啟用這些基因來幫助細胞抵抗壓力的同時，也喚醒了它們癌基因的功能。最後，臨床上，p53的表達還可能干擾一些抗癌治療的效果。

當p53使用

促進死亡

（pro-death）策略抑制腫瘤，這可能是一種更強效也更安全的選擇（相對於pro-survival）。當p53啟動這個功能，將導致腫瘤細胞不可逆轉地走向死亡。需要注意的是，雖然p53可以用多種方式造成腫瘤細胞死亡，但是這些方式的效果並不一致。如前述，曾經學術界把p53介導的細胞週期停滯、衰老和凋亡作為其抑制腫瘤的主要方式，但後來這些方式卻被一系列實驗證明不是p53抑癌所必需的。

最近的研究提示了

誘導鐵死亡可能是p53抑癌的終極武器

。儘管才被命名不到十年，但鐵死亡已經顯示出與許多疾病的相關性，特別是腫瘤。特別地，

鐵死亡是迄今發現的唯一一種主要由細胞代謝

（包括鐵，脂質，活性氧和自噬等）

紊亂所造成的細胞死亡方式

。p53被證明可以調節所有鐵死亡相關的代謝通路。誘導鐵死亡，是p53對細胞代謝調節的多重效果整合在一起的最終表現。

顧偉

實驗室的3KR和4KR p53小鼠結果也有力地支撐了誘導鐵死亡可能是p53抑制腫瘤最重要手段的結論。但是，目前仍然有許多問題亟待澄清：比如鐵死亡的所有生化和分子機制，p53到底透過什麼機理調節鐵死亡，以及鐵死亡到底在p53抑制腫瘤功能裡扮演多麼重要的角色。

結論與展望

p53在細胞響應環境刺激和抑制腫瘤方面的重要性是無疑義的。如果仔細檢視p53迄今被報道的靶基因（直接或非直接調控的靶基因），可以看到其中大多數與細胞代謝有關。調節細胞代謝對於p53各種功能（包括抑制腫瘤）的實現都至關重要。這篇綜述主要關注p53代謝調節功能與腫瘤的關係。限於篇幅，相關領域仍有一些重要的主題沒有在正文中詳細討論，這裡略舉幾例，拋磚引玉，供大家參考。

第一

、在大多數時候，p53是在細胞核中作為轉錄因子發揮功能。但是p53卻也有很多功能不是透過充當轉錄因子來實現。比如細胞質中（尤其是定位於線粒體）的p53也可以調節糖酵解，氧化磷酸化，凋亡，活性氧和自噬等。有意思的是，細胞質中p53功能往往與細胞核中不一致甚至相反。即使在細胞核中，p53也未必以轉錄因子身份行使功能。另外，p53的不少靶基因本身就是一些基因表達調節分子，比如miRNA、lncRNA和DNA去甲基化酶TET2。p53引起的這些基因水平變化會更廣泛地影響更下游的靶基因。因此，當談論某某基因是p53的靶基因時，需要仔細區分審視是否是p53直接以轉錄因子身份啟用/抑制轉錄的靶基因。

第二

、考慮到p53調節代謝的複雜性，目前並不是完全清楚這整個調控網路是如何被協調執行的。這裡包括兩個方面的問題：首先是當細胞遇到壓力時，p53如何被啟用以發揮功能。經過幾十年的研究，許多能啟用p53的上游分子已經被鑑定，比如p300/CBP，Tip60，ATM/ATR，AMPK等。當然，仍然可能存在另外一些能夠將外界訊號傳遞給p53的分子和訊號通路有待被發現。

另一個更重要的問題是：p53啟用後，如何選擇調節下游哪個/些靶基因？p53靶基因的選擇性是p53甚至整個轉錄因子研究領域的核心問題之一。壓力的型別、強度和持續時間是最終決定p53如何行使功能的因素之一。

目前最廣泛被接受的觀點是：當刺激溫和、短暫且容易被承受時，p53主要發揮

促進生存

（pro-survival）功能，比如促進細胞週期停滯，促進DNA修復，降低活性氧，提高能量供應等。當刺激強烈、持續且難以忍受時，p53則會激發pro-death的模式（誘導細胞衰老，凋亡或者鐵死亡等）。在分子層面，細胞型別，p53表達量，表達部位，轉錄後修飾，結合蛋白以及某個靶基因的表觀狀態（比如啟動子區域核小體纏繞情況，組蛋白和DNA修飾情況等）都會影響p53的靶基因選擇。另外，p53在發揮功能過程中，存在大量反饋調節，特別是那些和代謝master regulator（比如c-Myc，HIF和NRF2）以及metabolic sensor（AMPK， AKT和mTOR）之間的crosstalk都是影響p53靶基因選擇的重要因素。

第三

、與第二個問題非常相關的一點是：如此繁多的功能裡，哪一項才是p53對抗腫瘤的關鍵？在前文裡我們已經詳細比較了p53兩種作用模式（pro-survival和pro-death）的區別。就目前的研究進展看來，

pro-death

（尤其是誘導鐵死亡）

可能是p53抑癌的最重要機理

。

第四

、除了直接調節腫瘤細胞的代謝，p53還可以影響腫瘤微環境。其中很重要的一點是調節微環境中的免疫細胞。腫瘤免疫是腫瘤基礎研究和臨床治療領域的熱點。和正常細胞一樣，代謝也深刻影響免疫細胞的發育和功能。目前大量證據表明p53可以影響免疫系統功能。鑑於p53在細胞代謝中的廣泛在作用，不難設想p53也可能透過調節腫瘤相關免疫細胞的代謝活動來影響其功能，進而影響腫瘤發展。目前已有一些證據支援這一假設。

第五

、除腫瘤以外，p53也能參與調節其它代謝性疾病，比如肥胖、糖尿病、肝臟及心血管疾病，幹細胞以及衰老等。p53甚至在運動鍛鍊中也有作用。另一個問題是：雖然多數研究集中在缺乏營養對p53功能的影響，事實上當營養過剩也會影響p53功能。另外，要區分p53在細胞代謝和機體代謝中的不同作用。最後，p53不僅僅參與體內生物活性分子的代謝，還能調節吸入/吃入/攝入的有毒物質、環境汙染物和藥物等的代謝。

第六

、正文裡主要討論全長的野生型/突變型p53的功能。事實上p53的許多變體也有生物學功能。這些變體包括選擇性拼接產生的p53異構體以及單核苷酸多型性（SNP）。另外，p53家族還有另外兩個成員p63和p73也有代謝調節和腫瘤抑制功能。這些變體和同源分子也值得未來深入研究。

第七

、研究p53在代謝調節和腫瘤抑制中的作用，有望為靶向p53來治療腫瘤或者其它代謝性疾病提供可能。但目前有一些障礙需要突破。在代謝調節之外，p53還有很多別的功能；就代謝調節而言，p53可以影響多條代謝通路；即使是具體到某一條代謝通路，p53可能既有促進也有抑制作用。所以，很難高度特異性地靶向p53的某一個具體代謝功能而不影響其餘功能。有一種方法就是在靶向p53的同時也靶向其上游調節訊號或者下游執行功能的蛋白分子。

就腫瘤治療而言，到底選擇啟用p53的

促進生存

（pro-survival）的功能還是

促進死亡

（pro-death）的功能也需要慎重對待。啟用

促進生存

（pro-survival），可能反而會對腫瘤細胞生存有利；啟用

促進死亡

（pro-death），有可能造成治療過程中的副作用。所以必須根據腫瘤的具體情況來進行干預，不能一概而論。

另外，腫瘤裡更常見的是突變的p53。目前的主要策略是降解突變體p53；或者改造突變p53的蛋白摺疊，使得其恢復野生型p53的構象和功能。另外，如果要考慮靶向其餘p53變體（isoform或者SNP），以及p53家族成員p63和p73，這一問題將更加複雜。

最後，當前p53研究，腫瘤代謝以及鐵死亡等領域都在蓬勃發展，我們期待接下來的研究能夠闡明這幾者之間的關係，為治療腫瘤和其它疾病提供有利支援。

本文通訊作者為哥倫比亞大學醫學院

顧偉

教授，第一作者為顧偉教授實驗室

劉彥卿

博士。

通訊作者介紹

顧偉

，1986年畢業於北京大學，1995年獲美國哥倫比亞大學博士學位，1995-1998在洛克菲勒大學從事博士後研究（導師為真核生物RNA聚合酶發現者、拉斯克獎得主

Robert Reoder

教授）。1999年入職哥倫比亞大學。2007年至今在哥倫比亞大學醫學中心擔任正教授、哥倫比亞大學Institute for Cancer Genetics的Abraham and Mildred Goldstein Professor。

顧偉

教授主要從事p53在腫瘤抑制中的功能研究。他在p53相關調控通路（乙醯化和去泛素化）研究領域取得了傑出成就，在 Cell、Nature、Science、Nature Cell Biology、Nature Genetics、Molecular Cell 和 Cell Metabolism 等國際權威雜誌上發表論文50餘篇，包括以通訊作者在 Cell（7篇）、Nature（6篇）和 Science（1篇）發表論文14篇，論文總被引40530次，並擔任 Cell、Nature、Science 和 PNAS 等國際權威期刊的特約評審人。

論文連結：

https：//www。sciencedirect。com/science/article/pii/S1044579X21000602