撰文 | 劉佳路 責編 | 凌晨雨
在過去的五十多年裡，阿糖胞苷（ara-C）一直是急性髓性白血病（AML）化療方案的支柱，主要與蒽環類藥物組合給藥。然而，大約10%~15%的兒童應用含阿糖胞苷的標準化療無法實現誘導緩解。在達到緩解的病人中，約40%會復發。因而，
病人間對治療響應的差異，耐藥性的發展以及高的復發風險成為AML化療有效性的主要阻礙。
阿糖胞苷是一種需要多個磷酸化步驟活化為三磷酸阿糖胞苷（ara-CTP）的前體藥物。當三磷酸阿糖胞苷替代三磷酸脫氧胞苷被整合，會導致鏈終止，進而抑制DNA/RNA的合成，引起白血病細胞的死亡。因此，
細胞內ara-CTP形成的丰度是治療響應的重要決定因素之一。
2022年3月1日，美國佛羅里達大學藥學院
Jatinder K. Lamba
教授領銜的聯合研究團隊在
Journal of Clinical Oncology
上發表題為
Polygenic Ara-C Response Score Identifies Pediatric Patients With Acute Myeloid Leukemia in Need of Chemotherapy Augmentation
的文章。該文章描述了透過對ara-C代謝路徑的藥物基因組學評估，建立病人特異化的多基因分數（ACS10），進而制定AML的個體化治療方案。
該研究顯示在標準治療方案下，低ACS10分數病人的治療結果顯著不佳。高劑量阿糖胞苷或增加吉妥珠單抗奧唑米星（GO）的增強治療能顯著改善低ACS10分數病人的治療結果。多基因ACS10分數可識別出具有藥物基因組學不利特徵的病人，併為他們提供增強治療的潛在選擇。
在之前的研究中，研究人員對ara-C路徑的多基因進行了測序，並報告了單核苷酸多型性（SNPs）的功能性和臨床關聯。然而，對於藥物基因組學上ara-C通路基因與AML臨床結果關聯性的全面評估依舊缺乏。在本次研究中，研究人員對ara-C通路進行了藥物基因組學的全面評估，並建立了預測治療結果的多基因分數。該研究對於設計化療方案也有著臨床效用。
在該研究中，病人組群來自St Jude AML02 Discovery Cohort（NCT00136084）和COG-AAML0531 Validation Cohort（NCT00372593）
。AML02試驗包括了166名兒童及青少年AML患者。患者在第一週期化療中被隨機分配接受高劑量（3 g/m^2，第1、 3、5天每12小時；高劑量ara-C ［HDAC］組，n=75）或低劑量（100 mg/m^2，第1-10天每12小時；低劑量ara-C ［LDAC］組，n=91）阿糖胞苷以及柔紅黴素（50 mg/m^2，第2， 4， 6天持續6小時）和依託泊苷（100 mg/m^2，第2-6天持續4小時）。COG-AAML0531試驗包括了931名兒童及青少年AML患者。患者被隨機分配接受ADE （ADE組：持續10日每日兩次100mg/m^2/劑量的阿糖胞苷以及柔紅黴素和依託泊苷 – 相當於St Jude AML02中的LADC組，n=465），或ADE搭配額外兩劑量（3 mg/m^2）吉妥珠單抗奧唑米星（GO；ADE+GO組，n=466）。
本次研究的臨床終點包括：（1） 在首次誘導後的陽性微小殘留疾病（MRD1），流式細胞檢測中每1000個單核骨髓細胞中白血病細胞 ≥1（≥0。1%）；（2） 完全緩解，在第一次誘導治療完畢，三系造血功能恢復後幼稚細胞
對AML02試驗的分析顯示：12個基因中34個SNP和至少一個臨床終點（MRD1，EFS或OS）相關（P
。25個SNP和LDAC組至少一個臨床終點顯著相關，15個SNP和HDAC組至少一個臨床終點顯著相關。在兩個劑量組中，CDA的rs10916819和SLC29A1的rs507964均與不利的MRD1和EFS結果顯著相關。研究人員繼而找出了包含CDA-rs10916819，NME4-rs5841和CMPK1-rs17103168MRD的MRD1最優預測模型（P=0。047）以及包含了SLC29A1-rs2396243，CMPK1-rs1044457和RRM2-rs1138729的EFS最優預測模型（P=0。059）。
根據以上結果並結合此前發表的基於AML97中細胞內ara-CTP含量的預測模型，研究人員建立了包含10個不同SNPs的ara-C藥物基因組10-SNP（ACS10）分數。對於每個SNP，不同的基因型會基於與遺傳方式（MOI）的相關性被分別給予-2， -1， 0， +1或 +2的評分。ACS10則為10個SNPs基因型評分的和（計算方式如下圖）。病人被分為低分（≤0）和高分（>0）來顯示他們是否有更多的有益基因型評分或更多不利基因型評分。
透過對AML02和AAML0531患者的分析發現：約70%的黑人患者在低ACS10分組，而只有30%的白人在低ACS10分組
。在AML02和COG-AAML0531的標準治療組（LDAC組和ADE組）中，低ACS10分數與不良結果顯著相關。
AML02-LDAC組中，低ACS10分陣列首次誘導後完全緩解的患者顯著少於高分組，在首次誘導結束後MRD陽性率偏高（不具有統計學顯著性），並且EFS和OS都顯著更差。與AML02類似，在AAML0531的ADE標準治療組中，低ACS01分數患者有顯著更高的MRD1陽性率和更差的EFS和OS。考慮到第一次誘導化療後的MRD有重要的預後價值，研究人員還評估了不同MRD1狀態的ACS10分數。在AML02-LADC和AAML0531-ADE的MRD1陰性和MRD1陽性的組中，ASC10分數對治療結果均有顯著影響。
AML02和AAML0531標準治療組中不同ACS10分數病人的治療結果
然而在AML02和COG-AAML0531的增強治療組（HDAC組和ADE+GO組）中，ACS10分數和預後並沒有關聯性。
儘管在AML02-HDAC組中觀察到低ACS分數患者在首次誘導後MRD1陽性率更高，高分組和低分組在首次誘導後的完全緩解、EFS和OS方面均沒有顯著差異。類似的，在AAML0531-ADE+GO組中，低分數病人首次誘導後的MRD陽性率、EFS和OS和高ACS分數病人相比也沒有顯著差異。
研究人員推測ACS10低評分患者，可能從增強治療中獲益。
在AAML0531的低ACS10分數病人中，標準ADE治療組的五年EFS為40。9%，而ADE+GO增強治療組的五年EFS為50。1%。類似的，在AML02的低ACS10分數病人中，標準LDAC組的五年EFS為42。1%，而增強HDAC組的五年EFS為54。8%。在臨床試驗AAML0531中，和標準治療組相比，接受增強治療的低ACS10分數病人五年OS得到了顯著提高。類似的，在臨床試驗AML02中，增強治療組的低ACS10病人OS也有所提高。
增強治療組中不同ACS10分數病人的治療結果
最後，研究人員還透過分析ACS10和不同治療方案下治療結果的關係估算了利用ACS10進行個體化治療的臨界值。
研究表明，對於ACS100時，LADC反而會提供更好的EFS和OS。當ACS10=0時，兩種治療帶來的結果類似。而對於AAML0531中的ADE和ADE+GO治療，當病人ACS10
ACS10分數和治療組對五年EFS和OS的共同影響
總結全文，在2項臨床試驗中，低ACS10分數病人因為ara-CTP水平較低，在接受標準化療方案時，治療結果較差。在AML02試驗中，低ACS10分數對LDAC組的病人不利，對HDAC組沒有影響。在AAML0531試驗中，低ACS10對ADE組的病人不利，對ADE+GO組沒有影響。這些結果表明
當接受增強治療（AML02-HDAC或AAML0531-ADE+GO）時，ACS10低分病人會得到較好的治療結果，因而這些病人可以透過提高ara-C劑量或增加GO藥物的個體化治療方案來改善治療結果
。
除此之外，該研究對關於ACS10低分患者的進一步研究具有啟示意義：未來可繼續研究低ACS10分數病人透過其他增強治療藥物獲益的可能性，例如氯法拉濱，格拉吉布，維奈托克等。該研究也從基於藥物基因組學制定個體化治療方案的角度，為進一步完善治療指南提供了機會。
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製作
排版 | 車潔 校對 | uu