▎藥明康德內容團隊編輯
5月9日，科濟藥業靶向CLDN18。2（Claudin18。2）的CAR-T細胞候選產品CT041的1期期中分析結果發表在Nature Medicine上，CT041針對適應症為CLDN18。2陽性晚期消化道腫瘤，目前確證性2期臨床試驗已經啟動。這一最新臨床試驗資料的釋出也受到了業內極大關注。CLDN18。2是近年來治療實體瘤的熱門靶點。在這篇文章裡，藥明康德內容團隊將介紹關於這個靶點的資訊和在研管線。
▲Claudin蛋白結構（圖片來源：參考資料[8]）
揭秘CLDN18.2：抗擊實體瘤 “新寵”
CLDN（Claudin）是正常組織緊密連線中重要的一種蛋白質，具有4個跨膜結構域，CLDN的功能是參與細胞旁通透性和電導等過程的調節。1998年，日本科學家Shoichiro Tsukita博士及其同事最早發現CLDN。CLDN家族包含至少27個成員，其中CLDN18有CLDN18。1和CLDN18。2兩種異構體。
2008年，Ganymed公司的創始人、癌症免疫療法專家Ugur Sahin博士等人發現，
在正常生理狀態下，CLDN18.2僅在胃粘膜上已分化的上皮細胞中表達，而在其它的健康組織中均無表達。但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、結腸癌等多種腫瘤中，CLDN18.2卻呈現高表達的現象。
因此，CLDN18。2有可能成為胃癌、胰腺癌等實體腫瘤免疫治療的有效靶標。
雖然CLDN18。2在實體瘤靶向療法開發領域具有潛力，但是這一領域的發展進展一直比較緩慢。2016年，Ganymed公司在美國臨床腫瘤學會（ASCO）年會上公佈了其CLDN18。2靶向單抗zolbetuximab的2b期臨床試驗結果，以黑馬之姿成為當年ASCO年會的最大亮點之一。CLDN18。2這個抗癌靶點也引起了業界廣泛的關注。安斯泰來當年以14億美元收購Ganymed公司，囊獲了其核心資產zolbetuximab（曾用名：IMAB362），
zolbetuximab也是全球最早進入3期臨床研究的靶向CLDN18.2療法
。值得一提的是，Ugur Sahin博士夫婦也是BioNTech公司的創始人。
自CLDN18。2引起關注後，許多公司爭相進行靶向CLDN18。2的藥物佈局。總體而言，大部分CLDN18。2靶向在研藥物還處於早期開發階段。
臨床階段在研療法概述：多種治療模式
據不完全統計，目前全球範圍內共有
2
4款靶向CLDN18.2的療法正處於臨床開發階段
（包括2款IND申請獲批的療法）。
其中已進入2期、3期臨床階段的療法有2種，分別是安斯泰來的zolbetuximab以及科濟藥業的CT-041。
處於1/2期臨床階段的療法有3種
，創勝的TST001、BioNTech的BNT-141和Sotio的SOT102。
17種療法正進行1期臨床試驗
，值得注意的是這些療法大多由中國公司開發，信達生物、禮新醫藥、君實生物更是有多款藥物上榜，由此可見中國藥企在CLDN18。2這一靶點上的積極佈局。另外近日禮新醫藥以2500萬美元首付款、超10億美元的潛在總金額將LM-302在大中華區和韓國以外的全球開發及商業化權益授權給Turning Point Therapeutics。
作為熱門靶點，針對CLDN18。2的在研臨床療法取得的進展備受關注，下面我們首先從臨床進度較快的兩款療法zolbetuximab和CT-041說起。
Zolbetuximab是一種IgG1單克隆抗體
，在腫瘤細胞表面與CLDN18。2特異結合，從而引發抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、補體依賴性細胞毒性（CDC），凋亡和抑制腫瘤細胞增殖。
圖片來源：123RF
Zolbetuximab在一項2期臨床試驗中與一線化療聯用，能夠改善CLDN18。2陽性患者的無進展生存期和總生存期（OS）。目前，該療法正在一項3期臨床試驗中，評估其對CLDN18。2陽性、轉移性或晚期不可切除胃和食管胃結合部腺癌患者療效。此外，評估zolbetuximab聯合白蛋白結合型紫杉醇和吉西他濱作為CLDN18。2陽性轉移性胰腺癌患者一線治療的療效和安全性的研究也正在開展。
CT041是一款靶向CLDN18.2的自體CAR-T細胞候選產品
。此前，CT041已經獲得FDA授予的再生醫學先進療法（RMAT）資格，用於治療CLDN18。2陽性的晚期胃癌/食管胃結合部腺癌；獲歐洲藥品管理局（EMA）授予優先藥物（PRIME）資格，用於治療晚期胃癌。
本文開頭提到的發表在Nature Medicine上的研究是一項在中國開展、多中心、開放標籤的1期臨床試驗，評估CT041治療CLDN18。2陽性的晚期消化系統腫瘤患者的安全性、有效性和細胞代謝動力學。結果顯示，在37例晚期消化系統腫瘤患者中，CT041整體耐受性良好且安全性風險可控。
CT041在消化系統腫瘤患者中的客觀緩解率（ORR）和疾病控制率（DCR）分別為48.6%和73.0%，在胃癌患者中的ORR和DCR分別達到57.1%和75.0%。
針對CT041，科濟藥業在中國開展了研究者發起的臨床試驗、針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌和胰腺癌的1b期臨床試驗、針對晚期胃癌/食管胃結合部腺癌的確證性2期臨床試驗，以及在北美啟動了一項針對晚期胃癌或胰腺癌的1b期臨床試驗，計劃於今年在北美啟動關鍵2期臨床試驗。
而
22款處於1期及IND的臨床治療藥物中，單克隆抗體數量最多，有9款；第二位為抗體偶聯藥物，有6款。
同時也有特殊型別的如mRNA、CAR-T細胞療法、單域抗體以及融合蛋白的出現。
適應症集中在胃、胰腺等消化道的實體瘤
，其中適應症為胃癌的藥物有11款，適應症為胰腺癌的藥物有10款。
▲CLDN18.2臨床1期療法型別分佈（藥明康德內容團隊製圖，點選可見大圖）
▲CLDN18.2臨床1期療法適應症分佈（藥明康德內容團隊製圖，點選可見大圖）
已經進入臨床1/2期的療法有三款，分別為創勝集團的單克隆抗體TST001，BioNTech的mRNA療法BNT-141以及Sotio的抗體偶聯藥物SOT102。其中，值得一提的是目前全球管線中潛在的唯一一款mRNA療法，
BioTech的BNT-141使用了核苷修飾的mRNA設計用於減少免疫原性，以避免免疫反應，並且可以在細胞當中翻譯生成靶向CLDN18.2的抗體
。該療法使用靶向肝臟的脂質奈米顆粒（LNP）遞送技術，採用靜脈給藥方式，以確保抗體的全身可用性，延長編碼抗體在體內的作用時間。
期待這些藥物能夠為胃癌、胰腺癌等消化道癌症患者帶來新的治療希望。
參考資料：
［1］ 重磅 | 科濟藥業CT041研究者發起試驗CAR-T細胞治療消化系統腫瘤研究結果在《Nature Medicine》雜誌發表。 Retrieved May 10， 2022。 from https：//mp。weixin。qq。com/s/el8Miuc3_k58JutalJeXaQ
［2］ Furuse et al。， （1998）。 Claudin-1 and -2： Novel Integral Membrane Proteins Localizing at Tight Junctions with No Sequence Similarity to Occludin。 Journal of Cell Biology， https：//doi。org/10。1083/jcb。141。7。1539
［3］ Sanada et al。， （2006）。 Down-regulation of the claudin-18 gene， identified through serial analysis of gene expression data analysis， in gastric cancer with an intestinal phenotype。 The Journal of Pathology， https：//doi： 10。1002/path。1922
［5］ 晚期胃癌治療走向何方？《自然》子刊繪出精準治療藍圖。 Retrieved April 6， 2022。 from
［6］ A Study to Assess the Efficacy and Safety of IMAB362 in Combination With Nab-Paclitaxel and Gemcitabine （Nab-P + GEM） as First Line Treatment in Subjects With Claudin 18。2 （CLDN18。2） Positive， Metastatic Pancreatic Adenocarcinoma。 Retrieved May 18， 2022。 from
https：//clinicaltrials。gov/ct2/show/NCT03816163？term=zolbetuximab&draw=2&rank=5
［7］ BioNTech。 Retrieved May 18， 2022， from https：//biontech。de/taxonomy/term/35。
［8］ Gunzel， et al。， （2013）。 Claudins and the Modulation of Tight Junction Permeability。 Physiological Reviews， https：//doi。org/10。1152/physrev。00019。2012
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