▎醫藥觀瀾/報道

抗體偶聯藥物（ADC）被譽為“生物導彈”，從上世紀起，ADC就被研究人員視為打敗癌症的新武器 。然而，由於ADC的設計和生產過程複雜，需要對多個部件進行最佳化，導致了ADC的發展之路並不順利。自2000年首款ADC藥物誕生後的十年裡，ADC領域沒有迎來一款新藥。但是這一情況已逐漸得到改變。

在過去的十年間，有六款ADC獲批上市

。尤其是在2019年，ADC領域迎來了史無前例的重大突破。

一年之內，三款ADC獲得美國FDA批准上市，將其研發推向了高潮

。

目前，ADC已成為製藥企業研發的熱點，據不完全統計

，已有二十多家中國企業正在進行ADC的開發

。本文中，我們將帶大家一覽ADC藥物的作用原理、目前已經上市的ADC藥物，以及中國市場上ADC藥物的研發現狀。

ADC的結構和作用方式

ADC由三個部分組成，靶向腫瘤表面特定抗原的單克隆抗體，能夠殺傷腫瘤細胞的細胞毒性藥物，以及將細胞毒性藥物與抗體連線起來的連線子（linker）

。安全有效的ADC需要在這三方面都作出最佳化，才能達到最佳的治療效果。

在靶點選擇方面，ADC靶向的靶點需要在腫瘤中廣泛並且高度表達，然而在健康組織中表達水平很低或無表達，並且能夠與抗體以高親和力結合。構成ADC的抗體除了能夠與腫瘤表面的抗原以高親和力結合以外，還需要具有較長的半衰期，並且能夠被腫瘤細胞透過內吞作用匯入細胞內部。

▲ADC作用機理（圖片來源：參考資料[2]）

細胞毒性藥物通常屬於擾亂細胞DNA合成或者擾亂微管合成的化療藥物。它們通常具有非常高的毒性，而且具備與連線子結合的位點。連線單克隆抗體和化療藥物的連線子在ADC的安全性和效力方面也具有關鍵性作用。它們需要在血液迴圈中保持穩定，儘量減少細胞毒性藥物在非腫瘤組織中的釋放，但是在靶向腫瘤內部能夠有效釋放藥物。

當ADC與癌細胞表面表達的抗原結合後，它透過內吞過程被癌細胞吞入細胞內部，連線子可以在內體（endosome）或溶酶體（lysosome）中被切斷，釋放出細胞毒性藥物抑制微管的合成或者導致DNA複製錯誤，從而誘發癌細胞的凋亡。

研發不易，20年獲批7款藥物

抗體偶聯藥物（ADC）的概念並不算新穎，利用單克隆抗體的特異性來遞送化療藥物的概念早在上世紀70年代就已經出現。但是，ADC的發展之路卻並不順利。輝瑞（Pfizer）公司旗下Mylotarg（gemtuzumab ozogamicin）是首款在美國獲批上市的ADC藥物。

Mylotarg由抗CD33蛋白單克隆抗體和卡奇黴素兩部分組成的抗體偶聯藥物，前者可以與CD33蛋白結合，發揮定位的作用；後者是具有強毒性的細胞毒素，發揮子彈的作用。

2000年5月，美國FDA批准Mylotarg上市，治療復發的CD33陽性急性髓系白血病（AML）老年患者。然而由於Mylotarg在隨後的驗證性試驗中未能證明對參加臨床試驗的患者有臨床益處，而且還顯示出了安全隱患，輝瑞在2010年主動選擇將Mylotarg退市。之後，輝瑞又進行了一系列試驗，發現低劑量的Mylotarg在一些AML患者中安全有效。2017年9月，美國FDA再度批准Mylotarg上市，治療新確診的CD33陽性AML成人患者，以及2歲及以上覆發/難治的CD33陽性AML患者。

在首款ADC經歷曲折的上市之路的同時，ADC領域的研究進展也非常緩慢。

在Mylotarg首次獲批之後的10年內，沒有任何其它ADC獲批

。直到2011年，美國FDA才批准了第二款ADC，來自Seattle Genetics公司的Adcetris（brentuximab vedotin）。之後，ADC領域研究取得了相對快速的發展。2013年和2017年，羅氏旗下基因泰克（Genentech）的Kadcyla（ado-trastuzumab emtansine）和輝瑞的Besponsa（inotuzumab ozogamicin）兩款ADC相繼獲得美國FDA批准上市。

在剛過去的2019年，抗體偶聯藥物領域更是迎來了重大突破。一年之內

，Polivy（polatuzumab vedotin-piiq）、Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）、Enhertu（fam- trastuzumab deruxtecan-nxki）

三款ADC獲得美國FDA批准上市

，達到了歷史之最。

中國ADC藥物研發現狀

近年來，中國的ADC研究也迎來了諸多進展。今年年初，中國迎來了首款獲批的ADC，同時還有2款ADC已在中國提交上市申請。此外，據不完全統計

，已有二十多家中國企業正在進行ADC的開發

。以下是我們整理的一部分在研產品在中國的開發情況，僅供讀者參閱。

1、藥物名稱：赫賽萊（英文商品名：Kadcyla）

靶點：HER2

公司：羅氏

赫賽萊是羅氏旗下基因泰克開發的一款抗體偶聯藥物，

它的一端是靶向HER2的抗體trastuzumab，另一端則連有化療藥物DM1

。這種藥物能結合表達HER2的癌細胞，並對其進行殺傷。赫賽萊已在美國獲批治療HER2陽性乳腺癌。

2020年1月，赫賽萊在中國獲批上市

，單藥用於符合特定條件的HER2陽性早期乳腺癌患者的輔助治療，

成為了中國首個獲批上市的抗體偶聯藥物

。

2、藥物名稱：Besponsa（注射用伊珠單抗奧唑米星）

靶點：CD22

公司：輝瑞

Besponsa是輝瑞開發的一款創新ADC，

由靶向CD22的單克隆抗體和細胞毒劑卡奇黴素（calicheamicin）兩部分組成。

它的作用機理是：CD22抗原在B細胞表面普遍存在，因此這款ADC能夠靶向癌細胞，並與之表面的CD22抗原結合。隨後，這些ADC會被內吞入癌細胞。隨後，卡奇黴素會發揮它的功效，造成癌細胞的死亡。Besponsa已在美國獲批治療B細胞前體急性淋巴細胞白血病。在中國，輝瑞於2020年1月向NMPA提交了Besponsa（注射用伊珠單抗奧唑米星）的上市申請，適應症為複發性或難治性CD22陽性的急性淋巴細胞白血病（ALL）。

3、藥物名稱：Adcetris（維布妥昔單抗）

靶點：CD30

公司：Seattle Genetics/武田

Adcetris（維布妥昔單抗）是Seattle Genetics公司開發的一款靶向ADC。2009年，武田公司與Seattle Genetics達成合作，獲得了Adcetris在除美國和加拿大之外其它國家進行商業化的權利。

Adcetris由靶向CD30抗原的抗體brentuximab和抗有絲分裂藥物單甲基阿司他丁E（MMAE）相連而成

。Adcetris在血液迴圈中可以穩定存在，當它被CD30+腫瘤細胞吞併內化後，便可釋放出MMAE，靶向性導致細胞死亡。該藥已在美國獲批上市，治療多種淋巴瘤。在中國，維布妥昔單抗的上市申請已在2019年6月被納入優先審評。

4、藥物名稱：BAT8001

靶點：HER2

公司：百奧泰

BAT8001是百奧泰自主開發的靶向HER2的抗體藥物偶聯物，

由重組人源化抗ErbB2/Neu/HER2單克隆抗體與自主研發的連線子（6-馬來醯亞胺基己酸）-毒素複合物進行共價連線而成

。臨床前研究結果表明，BAT8001對HER2高表達的腫瘤增殖具有顯著的抑制作用。目前，該產品正在中國開展治療HER2陽性晚期乳腺癌的臨床3期試驗。

5、藥物名稱：RC48（艾地希）

靶點：HER2

公司：榮昌生物

RC48是榮昌生物開發的新一代HER2靶向抗體-藥物偶聯劑，以腫瘤細胞表面的HER2為靶點。

RC48採用新一代可裂解的VC-MMAE連線子技術

，不僅療效確切，還保持了良好的耐受性。榮昌生物正在進行針對乳腺癌、胃癌、尿路上皮癌等適應症的臨床試驗。根據榮昌生物官網資訊，RC48-ADC已在治療多種HER2陽性/過表達的實體瘤中體現出了優秀的成藥潛力。

6、藥物名稱：A166、SKB264

靶點：HER2、Trop2

公司：科倫藥業

根據科倫藥業公告，

注射用A166是全球首個透過賴氨酸定點定量偶聯、具有創新連線子和高活性毒素小分子的第三代抗HER2 ADC

，擬用於HER2陽性乳腺癌、胃癌等惡性腫瘤的治療。該藥已在中國和美國獲批臨床。

SKB264是科倫藥業開發的一款靶向人滋養層細胞表面抗原2（Trop2）的抗體偶聯藥物

。Trop2在多種上皮來源腫瘤中高表達，SKB264可透過新型偶聯方式實現高毒素負載，擬用於惡性腫瘤治療。非臨床研究資料表明，在Trop2陽性的乳腺癌、胃癌、肺癌和結直腸癌動物模型中，SKB264不僅具有顯著的抗腫瘤活性，而且兼具良好的安全性和耐受性。目前全球尚無同靶點的藥物上市。SKB264已在美國獲批臨床，並已在中國提交臨床試驗申請。

7、藥物名稱：DX126-262、DAC-002等

靶點：HER2、Trop2等

公司：杭州多禧生物

DX126-262是多禧生物研發的新一代ADC藥物，

由重組人源化抗HER2的單克隆抗體DX-CHO9透過半胱氨酸的巰基連結Tubulysin B類似物形成

。Tubulysin B類似物是多禧生物具有自主智慧財產權的高活性細胞毒素分子。在中國，DX126-262已經入到臨床試驗階段。

DAC-002是杭州多禧生物研發的一款抗體偶聯藥物，

由重組人源化抗Trop2單抗和Tub196偶聯劑組成

，擬用於治療Trop2陽性三陰性乳腺癌、小細胞肺癌、胰腺癌等實體腫瘤。杭州多禧生物已在中國提交了DAC-002的臨床試驗申請。值得注意的是，君實生物在2019年12月與多禧生物達成合作，獲得了DAC-002在除日本、韓國外的全部亞洲國家及區域的獨家開發及商業化權益。

除了這兩個ADC，多禧生物還有兩款ADC正在開發之中：一款是擬用於治療腦瘤的DAC-003；另一款是擬用於治療結直腸癌的DAC-004。

8、藥物名稱：TAA013

靶點：HER2

公司：東曜藥業

TAA013是東曜藥業開發的一款含有曲妥珠單抗和美坦新（曲妥珠單抗-MCC-DM1）的在研ADC藥物，目前正在中國開展針對HER2陽性乳腺癌的1期臨床。2019年9月，東曜藥業公佈了TAA013的1期臨床資料，成為中國首家公佈T-DM1 ADC在研藥物1期臨床資料的公司。東曜藥業預期將於2022年底完成其3期臨床。

9、藥物名稱：SHR-A140

靶點：c-Met

公司：恆瑞

SHR-A1403是恆瑞研發的C-MET-ADC藥物，由全人源化的IgG2單抗和細胞毒性微管抑制劑偶聯而成。該藥已在中國和美國獲批臨床研究。在中國，恆瑞醫藥正在開展注射用SHR-A1403治療晚期實體瘤患者的1期臨床研究。

10、藥物名稱：DP303c

靶點：HER2

公司：石藥集團

DP303c是石藥集團開發的一款抗體偶聯藥物，它由一個對HER2有高度選擇性的抗體和一個細胞毒素偶聯而成。在美國，DP303c已獲得美國FDA頒發的孤兒藥資格，治療胃癌包括胃食管結合部腫瘤。

從上可以看出，輝瑞的Besponsa和武田的Adcetris（維布妥昔單抗）有望在不久的將來在中國獲批上市。在中國國內企業開發的在研ADC中，以HER2靶點居多，大部分藥物尚處於1期/2期研發階段。除了上述企業，還有天演藥業、啟德醫藥、上海美雅珂生物、浙江醫藥等公司也在進行ADC的開發。希望這些在研ADC研究順利進行，早日惠及患者。

參考資料：

［1］阿斯利康又獲FDA優先審評資格 潛在重磅療法為何引人關注？Retrieved Oct。 18，2019， from https：//med。sina。com/article_detail_103_2_72869。html

［2］ Chau et al。， （2019）。 Antibody-drug conjugates for cancer。 The Lancet， https：//doi。org/10。1016/S0140-6736（19）31774-X

［3］ FDA： Pfizer Voluntarily Withdraws Cancer Treatment Mylotarg from U。S。 Market。Retrieved June 21，2010， from https：//www。fiercepharma。com/pharma/fda-pfizer-voluntarily-withdraws-cancer-treatment-mylotarg-from-u-s-market

［4］ FDA approves Mylotarg for treatment of acute myeloid leukemia。 Retrieved September 01， 2017， from https：//www。fda。gov/news-events/press-announcements/fda-approves-mylotarg-treatment-acute-myeloid-leukemia

［5］ 四川科倫藥業股份有限公司關於獲得美國食品藥品監督管理局批准臨床試驗通知的公告。 Retrieved Aug。 23，2019， from http：//static。cninfo。com。cn/finalpage/2019-08-24/1206568387。PDF

［6］ 各公司官網及公開資訊。