最近，廣東省人民醫院吳一龍教授、周清教授團隊牽頭開展的一項多中心3期研究在Cancer Cell重磅發表。這項代號為ARTEMIS-CTONG1509的研究，首次在中國人群中證實了貝伐珠單抗（A）聯合厄洛替尼（T）一線治療EGFR突變晚期NSCLC的療效和安全性。
對此，MD安德森腫瘤中心Heymach教授在Cancer Cell同期述評中表示：
“具有諷刺意味的是，迄今為止VEGF抑制劑治療肺癌的最佳驗證生物標誌物，是EGFR突變。”
他為什麼這麼說？是什麼原因促成了VEGF抑制劑和EGFR-TKI的聯合應用？
今天的文章，就帶大家回顧一下“A+T”治療模式的“前世今生”。
緣起：經久不衰的耐藥難題
過去二十年間，腫瘤靶向驅動基因的發現使NSCLC的治療策略發生了革命性的變化。針對EGFR突變和ALK重排的靶向治療取得了巨大的成功，相比傳統化療大幅改善了患者的生存期、耐受性和生活質量。以EGFR突變晚期NSCLC患者為例，平均生存期從21世紀初的9個月延長到今天的4年多。
圖：過去二十年FDA批准用於轉移性NSCLC一線治療的新藥（來源：Lancet）
然而，更強效和更特異的EGFR抑制劑最終都會碰到瓶頸——由於後續出現的耐藥現象，EGFR-TKI單藥治療對應的中位PFS仍難以突破11個月。因此，科學家們提出，未來更重要的研究方向在於，尋找EGFR-TKI的有效伴侶，並根據臨床或分子因素更適當地定製方案。
圖：繼發性耐藥的三種類型（來源：Lancet）
知識卡片：EGFR-TKI的耐藥機制主要分為兩大類，原發性耐藥和繼發性耐藥。其中繼發性耐藥又可細分為三種情況：1）靶基因點突變，即靶受體酪氨酸激酶的改變阻止藥物結合，包括T790M突變、MET擴增、HER2增殖、BRAF突變等；2）旁路訊號通路啟用，主要包括PI3K/AKT/mTOR和JAK2/STAT3訊號通路；3）表型或組織學轉化，通常轉化為小細胞肺癌（SCLC），或發生上皮-間充質細胞轉化（EMT）。
一見傾心：VEGF/EGFR通路雙重阻斷
如下圖所示，細胞表皮生長因子受體（EGFR）和血管內皮生長因子受體（VEGFR）具有共同的下游訊號傳導，以PI3K/AKT/mTOR和RAS/RAF/ERK為代表，這兩條訊號通路與血管生成、細胞增殖、生長、轉移和粘附相關，在腫瘤形成中發揮著相互獨立、但又互為補充的作用。
圖：
細胞內的EGFR和VEGFR訊號轉導（來源：JTO）
對於 EGFR敏感突變的晚期肺癌而言，EGFR通路表現為異常活化，而VEGF在整個肺癌的生長週期中會持續增加表達。
臨床前研究提示，VEGF通路阻斷對EGFR突變腫瘤的治療特
別有效，這表明EGFR抑制劑耐藥與腫瘤VEGF水平升高相關。
有人提出，與EGFR野生型腫瘤相比，EGFR突變腫瘤更具有“VEGF依賴性”
，這種依賴性與缺氧誘導因子1α（HIF-1α）的缺氧非依賴性上調有關。
圖：EGFR突變NSCLC中VEGF和EGFR訊號轉導的示意圖（來源：Cancer Cell）
什麼叫缺氧非依賴性？在正常細胞和EGFR野生型腫瘤細胞中，缺氧是HIF-1α的主要調節因子；但在EGFR突變的NSCLC細胞中，突變型EGFR是HIF-1a的主要調節因子。
也就是說，在EGFR突變的NSCLC中，EGFR訊號傳導的上調可以驅動HIF-1α的上調，導致VEGF基因的表達；VEGF的升高又反過來促進EGFR-TKI耐藥性的出現，從而形成一個正反饋迴路。
因此，對於EGFR突變型NSCLC患者，VEGF和EGFR聯合抑制是一種合理的聯合治療策略。
二見傾情：“A+T”從假設到驗證
貝伐珠單抗（A）是一種人源化抗VEGF的單克隆抗體，可透過中和VEGF從而達到抑制腫瘤血管生長的作用。厄洛替尼（T）是第一代表皮生長因子酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI），透過選擇性地競爭EGFR胞內酪氨酸激酶結構域的ATP結合位點而抑制酪氨酸激酶活性，從而阻斷下游訊號通路的傳導。
2011年，BeTa研究的事後亞組分析顯示，在厄洛替尼基礎上加用貝伐珠單抗（A+T），對於EGFR突變亞組人群似乎有額外獲益。
從那時起，多項以厄洛替尼為對照考察VEGF/EGFR雙重抑制獲益的隨機臨床試驗顯示，無進展生存期（PFS）得到持續改善。
圖：厄洛替尼單藥或聯合VEGF抑制劑的隨機試驗。E，厄洛替尼；VI，VEGF抑制劑；PFS，無進展生存期；OS，總生存期；HR，風險比。*表示具有統計學顯著性（p
日本學者Seto開展的Ⅱ期研究JO25567顯示，貝伐珠單抗聯合厄洛替尼相比厄洛替尼單藥一線治療晚期EGFR敏感突變型非鱗NSCLC，可顯著延長患者的PFS。基於該研究，歐洲EMA於2016年批准了貝伐珠單抗聯合厄洛替尼用於EGFR敏感突變型晚期非鱗NSCLC的一線治療。2019年4月發表於《柳葉刀-腫瘤學》的Ⅲ期NEJ026研究進一步確證了JO25567研究的結果。
本次發表的ARTEMIS-CTONG1509研究，則是首項針對中國人群探討VEGF+EGFR雙重抑制方案（A+T）療效和安全性的大型前瞻性研究。自2016年4月啟動，2019年ESMO口頭報告，又經過兩年隨訪，最終研究資料在Cancer Cell正式發表。
圖：ARTEMIS-CTONG1509研究圖表摘要
ARTEMIS研究達到了其主要終點，獨立影像評估（IRC）的PFS顯著延長了6。7個月（17。9個月比11。2個月，HR= 0。55，95% CI 0。41-0。73，P＜0。001），副作用可管理，且與既往研究一致。
亞組分析顯示，21外顯子L858R點突變和腦轉移患者能夠從這一方案得到更多獲益。儘管總生存期（OS）資料尚不成熟，但現有資料（HR 0。92，支援聯合治療）表明，OS獲益可能小於PFS獲益，這與在其他隨機研究中觀察到的趨勢一致。
三見傾城：從臨床試驗到臨床實踐
目前，無論中國臨床腫瘤學會（CSCO）或是美國國立綜合癌症網路（NCCN）釋出的非小細胞肺癌診療指南中，均已納入ARTEMIS-CTONG1509研究成果，A+T方案成為晚期EGFR突變NSCLC患者的一線選擇之一，尤其是對於基線中樞神經系統（CNS）轉移或攜帶21外顯子L858R點突變的患者。但由於NMPA尚未批准適應證，指南中將這一方案定為Ⅱ級推薦。
圖：EGFR陽性晚期NSCLC一線治療指南推薦（CSCO VS NCCN）
2020年晚期非小細胞肺癌抗血管生成藥物治療中國專家共識中也指出，對於EGFR基因敏感突變的晚期非鱗NSCLC患者中，推薦厄洛替尼聯合貝伐珠單抗作為一線治療選擇（Ⅱ級推薦，1A類證據）。
而在今年6月發表的《中華醫學會腫瘤學分會肺癌臨床診療指南（2021版）》中，對IV期非小細胞肺癌的治療流程有了更為直觀的描述：
後記
除了A+T之外，目前已有多項臨床試驗在貝伐珠單抗聯合吉非替尼/阿法替尼/奧希替尼治療EGFR陽性晚期NSCLC患者中進行了探索。有意思的是，奧希替尼聯合貝伐珠單抗無論在一線或後線的研究資料卻並不理想。這告訴我們，醫學的探索永無止境，聯合治療的“圍城”也還沒有標準答案。VEGF+EGFR的故事還在繼續，醫藥魔方Med也將持續關注。
參考資料：
［1］ Bevacizumab plus erlotinib in Chinese patients with untreated，EGFR-mutated， advanced NSCLC （ARTEMIS-CTONG1509）： A multicenter phase 3 study。Cancer Cell。 2021 Jul 20：S1535-6108（21）00382-2。
［2］https：//doi。org/10。1016/S0140-6736（21）00312-3
［3］ Dual EGFR-VEGF Pathway Inhibition： A Promising Strategy forPatients With EGFR-Mutant NSCLC。 J Thorac Oncol。 2021 Feb；16（2）：205-215。
［4］ARTEMIS highlights VEGF inhibitors as effective partners for EGFRTKIs in EGFR mutant NSCLC。 Cancer Cell。 2021 Aug 2：S1535-6108（21）00396-2。