作者 孫國根 吳苡婷

復旦大學特聘講座教授（也是澳門科技大學藥學院講座教授）朱依諄帶領博士研究生王冉，聯合上海中醫藥大學風溼科主任茅建春、北京航天中心醫院藥劑科主任劉樺的一項研究發現類風溼關節炎發病新機制，找到了致病“元兇”：神經元導航家族裡的多功能蛋白神經元導航蛋白2（NAV2）在該疾病中發揮重要的“壞”作用。抑制或調控NAV2該關鍵蛋白的表達， 可阻止該疾病的進一步發展。近日最新一期國際學術期刊《自然》旗下的《訊號傳導與靶向治療》（《Signal Transduction and Targeted Therapy》/STTT）（影響因子38。104）發表了該成果。

研究示意圖：致病“元兇”NAV2在類風溼關節炎滑膜成纖維細胞中超級增強子訊號強度顯著升高。STAT3-NAV2軸的工作模式加速了炎症反應和相關症狀。

朱依諄說，類風溼性關節炎是一種常見的慢性自身免疫性疾病，會導致關節進行性破壞，嚴重損害身體機能和生活質量。若不進行及時且合理的藥物干預，80%的患者在患病3年後將無法活動。在其發病機制中，活化的滑膜成纖維細胞樣細胞可透過自身增殖、遷移和侵襲參與該疾病炎症的發展過程。儘管現代研究已對該疾病進行了一定程度的探索，但對其發病機制醫學界一直未完全搞清楚。因此，深入發掘其發病機制具有重要的科學價值和臨床意義。

早期研究發現 NAV2可促進面板黑色素瘤細胞的侵襲，並在黑色素瘤患者的不良預後中起至關重要的“壞”作用。在蛋白質組學的結果中，與健康志願者相比，類風溼性關節炎患者滑膜成纖維細胞中NAV2異常表達。但NAV2在疾病中的具體作用仍然未知。

該研究在上海中醫藥大學附屬龍華醫院風溼科的協助下，收取類風溼關節炎病人血樣20例，骨關節炎病人臨床血樣9例，健康志願者血樣6例。

研究者首先對類風溼關節炎患者的滑膜成纖維細胞進行超級增強子測序實驗和NAV2蛋白水平檢測。結果首次發現NAV2在類風溼性關節患者滑膜成纖維細胞中表達異常。由此看，NAV2在類風溼關節炎中發揮關鍵的“壞”作用，並發現NAV2還與其他調控因子一起，在多種自身免疫性疾病中發揮著潛在的“破壞”作用。而抑制類風溼性關節患者滑膜成纖維細胞中NAV2異常表達，可以透過調控相關訊號通路來逆轉炎症相關表型，從而達到阻止疾病的進展目的；研究結果顯示，類風溼關節炎滑膜成纖維細胞中某訊號顯著增加，其編碼基因區的超級增強子整體訊號也會顯著增加。

此外，研究者還發現在類風溼關節炎滑膜成纖維細胞中，超級增強子的訊號強度明顯強於普通增強子。研究中，共有1368個與超級增強子相關基因被鑑定，這表明在類風溼關節炎患者中有更多的致病基因被驅動表達，促進了疾病的進展。

研究人員分析了相關靶點和通路後認為，與超級增強子相關基因和訊號通路在風溼關節炎疾病中的異常活躍，促進了類風溼性關節的進展。更有趣的是，研究人員發現，相關基因和訊號通路異常活躍時，NAV2的超級增強子訊號水平在類風溼關節炎滑膜成纖維細胞中亦顯著升高，這說明NAV2可能是調控類風溼關節炎發生發展的潛在新靶點。研究者認為，這一“神奇”現象很有意義，具有繼續深入探索的價值。

於是，研究者採用小干擾RNA藥物的實驗方法使NAV2表達沉默，再用其他方法檢測相關炎症蛋白表達和訊號通路水平後發現，當NAV2被沉默後，相關炎症蛋白表達水平顯著下降，且類風溼性關節訊號通路受到抑制。為了進一步驗證該結果，研究者使用小干擾RNA藥物敲低NAV2的表達，發現類風溼關節炎滑膜成纖維細胞的增殖、侵襲、遷移均受到顯著抑制。該結果證實類風溼關節炎疾病相關表型受到抑制，該疾病程序受到抑制，可能成為類風溼關節炎治療的一個新靶點。

論文連結：https://www.nature.com/articles/s41392-022-01050-7.pdf