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儘管醫學取得了重大進步，但尚未發現有效的肥胖症藥物治療方法。二十年前瘦素的發現為治療肥胖帶來了希望。
>> 來源：iNature
儘管醫學取得了重大進步，但尚未發現有效的肥胖症藥物治療方法。二十年前瘦素的發現為治療肥胖帶來了希望。然而，瘦素抵抗的發展一直是一個很大的障礙，減輕了以瘦素為中心的肥胖治療。
2015年5月21日，哈佛醫學院Umut Ozcan團隊在Cell 線上發表題為“Treatment of Obesity with Celastrol”的研究論文，該研究使用計算機藥物篩選方法，發現從雷公藤植物根部提取的五環三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強大的抗肥胖劑。雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，並透過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導的肥胖 （DIO） 小鼠體重減輕高達 45%，但它在瘦素缺乏 （ob/ob） 和瘦素受體缺乏 （db/db） 小鼠模型中無效。這些結果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖症的藥物。
另外，2019年3月4日，哈佛醫學院Umut Ozcan團隊在Nature Medicine 線上發表題為“IL1R1 is required for celastrol’s leptin-sensitization and antiobesity effects”的研究論文，該研究透過對雷公藤紅素處理的 DIO、lean 和 db/db 小鼠的下丘腦轉錄組進行時間分辨分析，將白介素 1 受體 1 （IL1R1） 確定為雷公藤紅素作用的介質。該研究證明 IL1R1 缺陷小鼠完全抵抗雷公藤紅素在瘦素致敏和治療肥胖、糖尿病和非酒精性脂肪性肝炎中的作用。因此，該研究發現IL1R1 是雷公藤紅素代謝作用的“看門人”。
2021年9月22日，鄭州大學，德克薩斯大學西南醫學中心，復旦大學等多單位合作在JCI Insight 線上發表題為“PERK in POMC neurons connects celastrol with metabolism”的研究論文，該研究調查了阿黑皮素原特異性（POMC 特異性）PERK 缺乏對能量平衡和葡萄糖代謝的影響。在 POMC 神經元中缺乏 PERK 的雄性小鼠在高脂肪飲食下表現出能量平衡的改善，顯示食物攝入量和體重減少，與葡萄糖和胰島素耐受性的變化無關。在 POMC 神經元中具有 PERK 缺陷的小鼠中，雷公藤紅素誘導的瘦素敏感性和能量平衡的改善減弱，從而擴充套件了這些觀察結果。總而言之，這些資料表明雄性小鼠中 POMC 特異性 PERK 缺陷可提供針對 DIO 的保護，可能為治療糖尿病和代謝綜合徵提供新的治療靶點。
2008 年，世界衛生組織 （WHO） 估計全球有 14 億成年人超重；其中，2 億男性和 3 億女性肥胖。據預測，到 2030 年，世界上將有超過 10 億人肥胖。肥胖是導致 2 型糖尿病、心血管疾病、高血壓和非酒精性脂肪性肝炎等疾病的主要原因，
所有這些疾病都會降低生活質量和壽命。
從外周到中樞神經系統 （CNS） 的營養和激素輸入由維持生物體能量平衡的複雜神經元迴路調控。瘦素是一種脂肪細胞衍生的激素，它是將有關外周能量儲存的資訊傳遞到中樞神經系統的主要信使。然而，利用瘦素的厭食作用治療肥胖症的最初希望很快就破滅了，因為很明顯，儘管在肥胖的小鼠模型和肥胖的人類中存在非常高水平的迴圈瘦素，但這種激素在產生飽腹感和抑制食慾方面是無效的
。儘管進行了長期的研究努力，但尚未發現可以減輕瘦素抵抗的藥物。
內質網 （ER） 穩態的擾動主要由未摺疊蛋白的積累引發，導致稱為 ER 應激的狀況的發展和啟用稱為未摺疊蛋白反應 （UPR） 的複雜訊號級聯反應。內質網應激與多種代謝疾病的病理生理學密切相關，包括肥胖。先前的觀察表明，大腦中內質網應激的增加在瘦素抵抗的發展以及肥胖的發展中起著核心作用。具體而言，神經元中 X-box 結合蛋白 1 （XBP1） 的消耗會導致內質網應激增加、嚴重的瘦素血癥、瘦素抵抗和肥胖。另一方面，在體外和體內環境中過表達剪接形式的 XBP1 （XBP1S） 會增加瘦素敏感性。
使用不同的操作來干擾 ER 系統以減少 ER 脅迫可能會產生不同的結果。例如，轉錄因子，如 XBP1S 或啟用轉錄因子-6 （ATF6），增加分子伴侶的表達並減少內質網應激，而SERCA2B的表達在肝臟中降低了內質網應激而不會改變伴侶蛋白的表達。在這兩種情況下，內質網應激都會減少，但在一種情況下伴隨著分子伴侶表達的上調，而在另一種情況下則沒有。因此，根據具體的操作，從應激到非應激 ER 的轉變可能具有不同的穩態結果，包括 ER 應激相關基因的表達增加、不變或減少。這意味著穩態 ER 條件可以隨著同一組基因的上調或下調而表現出來。
該研究使用計算機藥物篩選方法，發現從雷公藤植物根部提取的五環三萜烯雷公藤紅素（Celastrol）是一種強大的抗肥胖劑。 雷公藤紅素抑制食物攝入，阻止能量消耗的減少，並透過增加瘦素敏感性使高瘦素飲食誘導的肥胖 （DIO） 小鼠體重減輕高達 45%，但它在瘦素缺乏 （ob/ob） 和瘦素受體缺乏 （db/db） 小鼠模型中無效。 這些結果表明雷公藤紅素是一種瘦素增敏劑，是一種有前途的治療肥胖症的藥物。
ps：本文討論的不是雷公藤，而是研究它的活性成分，雷公藤紅素，這是單一成分，作用機理比較清楚，不涉及雷公藤其它毒性不明的化學成分。千萬不要等同於雷公藤哦！