氯氮平是難治性精神分裂症治療的金標準，療效顯著優於其他抗精神病藥。然而，一部分患者無法耐受治療劑量的氯氮平，或對常規劑量氯氮平無反應。針對此類患者，臨床通常會在氯氮平的基礎上聯用其他抗精神病藥、電休克治療、心境穩定劑等，而現行指南的治療推薦往往並不充分。

一項6月19日發表於Case Reports in Psychiatry的個案報告中，來自澳大利亞的一組研究者報告了三例個案：三名患者均為存在暴力行為的中年男性精神分裂症患者，常規劑量氯氮平治療無法耐受或療效不滿意；在原有抗精神病藥的基礎上聯用低劑量氯氮平，儘管氯氮平血藥濃度未達到常規治療窗，但療效及耐受性良好，好轉出院。

病例一

患者男，單身，無業，四十餘歲時被診斷為精神分裂症。患者長期存在暴力犯罪行為，合併藥物濫用（尤其是苯丙胺）導致病情進一步加重。末次實施犯罪時，患者存在怪異的被害妄想，以及殺人/自殺性質的命令性幻聽。

儘管患者曾有治療不依從的現象，但經過評估，其精神分裂症符合難治性標準。開始使用氯氮平，緩慢加量至400mg/d，氯氮平血藥濃度510-975ng/ml。患者病情改善，但隨後出現不寧腿的表現，導致治療不依從。氯氮平減量至350mg/d，副作用改善不明顯。逐漸減停氯氮平，患者精神狀態惡化。

換用帕利哌酮長效針劑150mg/月，患者精神狀態較前改善，但存在顯著波動，致使其出院並不安全。重新使用氯氮平作為增效治療，逐漸加量至150mg/d，精神狀態輕度惡化後加量至200mg/d。此時，氯氮平血藥濃度僅為137-254ng/ml，顯著低於常規治療濃度下限（350ng/ml）。

然而，患者的精神狀態及自知力均顯著改善；雖然仍存在輕度被害觀念及幻聽，但病情較前平穩。恢復期間，患者曾兩次吸食苯丙胺，但苯丙胺並未像過去那樣對患者的精神狀態造成嚴重的不利影響。患者的自知力改善明顯，能承認自己吸食苯丙胺，並持續接受防復發干預，最終出院。

病例二

患者為四十多歲的中年男性，診斷精神分裂症，存在怪異的、帶有誇大性質的妄想及明顯的幻聽，治療反應不佳，而治療依從性差及迴避社群隨訪進一步惡化了病情。患者既往有突出的暴力行為史，近期捲入一起殺人案。

被收入司法精神科病房時，患者精神狀態波動劇烈，時而穩定，時而因應激出現顯著的精神病性症狀，且常常伴有激越、言語攻擊及針對他人的威脅。

患者曾使用過很多抗精神病藥及組合，病情均未獲得持續緩解。開始使用氯氮平，緩慢加量至常規治療劑量，第一個月內患者出現了嚴重的鎮靜副作用；即便告知其副作用會逐漸改善，患者仍表示不願耐受。氯氮平減量至100mg/d，血藥濃度降至107ng/ml，患者仍不願繼續使用氯氮平。換用利培酮長效針劑100mg、奧氮平10mg/d，患者的病情稍穩定，但仍無法預防急性復發。

2年後再次嘗試氯氮平單藥治療，但患者再次因鎮靜副作用而拒絕繼續用藥。然而，本次患者同意在其他抗精神病藥的基礎上聯用50mg/d氯氮平，此時氯氮平血藥濃度僅為50-61ng/ml。聯用氯氮平後，患者的精神狀態較前穩定；即便遭遇顯著應激，也未再出現病情失代償，得以出院並接受社群康復治療。

病例三

患者同樣為近50歲的中年男性，罹患難治性精神分裂症，在一次暴力犯罪後被收入司法精神病房。患者既往濫用苯丙胺，並對口服抗精神病藥治療不依從，導致精神病性症狀惡化及復發。

予氯氮平治療，劑量穩定在300mg/d，氯氮平血藥濃度337-632ng/ml，患者病情好轉出院，可參加社群康復專案。出院後，患者精神病性症狀未復發，但自知力差，無人監督時明確不會服藥，同時存在一系列副作用，包括體重增加、鎮靜及流涎。

逐漸減停氯氮平，換用阿立哌唑長效針劑400mg/4周。此時患者仍未復發，但紊亂及陰性症狀逐漸出現，包括缺乏動機、注意力難以集中、心境低落等，功能水平較前惡化。

遂聯用50mg/d氯氮平，氯氮平血藥濃度57-121ng/ml。客觀上，患者的病情較聯用氯氮平前顯著改善；主觀上，患者並不認為自己病情好轉，但已經不再受副作用困擾，可以很好地耐受當前治療。

討論

回顧相關文獻後發現，針對所謂超難治性精神分裂症，尤其是無法耐受常規治療劑量氯氮平的患者，聯用低劑量氯氮平增效治療或許是一種可行的方法，有望為患者帶來較好的療效及耐受性。

就機制而言，氯氮平藥理學效應複雜，與多巴胺D1和D2受體有弱親和力，與D4、5-HT2、5-HT3、α1、α2、H1及M1受體同樣有親和力。氯氮平可以與D2受體快速解離，使得該藥誘發錐體外系反應的風險較低；然而，氯氮平強效阻斷5-HT2C及H1受體，並刺激下丘腦AMPK酶，造成代謝副作用。

與阿立哌唑等抗精神病藥聯用時，氯氮平全面的受體作用譜系可以產生協同效應；另一方面，阿立哌唑的5-HT2C及5-HT1A受體效應也可以減輕氯氮平的體重增加、血脂異常、高血糖等副作用。

然而需要指出的是，儘管此時氯氮平的劑量及血藥濃度較低，但常規的血常規監測仍需開展。並且，已有若干個案報告顯示，低劑量氯氮平單藥治療也可導致各種不良事件，包括癲癇發作、持續性心動過速、遲發性肌張力障礙等，臨床不可高枕無憂。

並且，多藥聯用時須考慮藥物相互作用的風險。如有個案報告稱，氨磺必利與低劑量氯氮平聯用時，患者原有的靜坐不能加重，同時新發肌張力障礙及流涎，作者推測可能與兩者發生藥物相互作用、氨磺必利血藥濃度升高有關。停用氨磺必利、改為氯氮平單藥治療後，上述副作用完全消失。

面對敵意很強的精神分裂症患者，不要忘記氯氮平 | 文獻述評

2021-01-26

文獻索引：Harrison Z， Haeney O， Brereton W。 Augmentation of Antipsychotic Medications with Low-Dose Clozapine in Treatment-Resistant Schizophrenia—Case Reports and Discussion。 Case Reports in Psychiatry。 https：//doi。org/10。1155/2021/5525398