瘦素

是一種分子量為16kDa 的脂肪細胞分泌的肽激素，透過啟用大腦中的瘦素受體控制進食和調節葡萄糖代謝，維持能量穩態。

Tanycytes，稱為下丘腦神經膠質細胞，位於第三腦室，可形成血腦脊液 （CSF） 屏障，阻止能量代謝訊號透過腦脊液到達更深的下丘腦結構。也可透過細胞外訊號調節激酶 （ERK） 依賴性方式

將血源性瘦素內化並轉運到腦脊液中

。

越來越多的證據表明位於下丘腦基底，靠近弓狀核 （ARH）的

正中隆起 (ME)

，是瘦素進入大腦的關鍵入口點。Tanycytes具有延伸到下丘腦實質的長突起，其末端腳接觸 ME 下方有孔的毛細血管，並透過分支與弓狀核和腹內側下丘腦核中的神經元密切接觸。

之前對於瘦素不透過血腦屏障進入大腦的結果存在質疑。2021年8月2日法國里爾大學神經科學與認知Vincent Prévot 課題組發現

外周瘦素確實可避開血腦屏障，透過tanycytes進入下丘腦中。

研究人員發現瘦素受體表達在ME中的tanycytes上，並被啟用。透過構建tanycytes特異性表達鈣離子感受器的基因工具小鼠進一步發現瘦素可促進tanycytes的鈣離子增加，抑制瘦素活性或特異性敲除tanycytes上的瘦素受體後並不會出現這種鈣離子水平的增加。

離體細胞實驗演示Tanycytes轉運瘦素過程

Tanycytes是如何將血液中的瘦素轉運到腦脊液和深部下丘腦中的呢？體外細胞實驗清楚的揭示了

Tanycytes透過胞吞作用轉運瘦素

，而瘦素受體介導瘦素內化過程，這對於透過跨胞胞吞轉運到腦脊液中來說是必要的。

由於這種轉胞吞作用由瘦素訊號級聯反應介導，其特徵是一系列酪氨酸激酶和絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶的快速啟用。其中作為受體酪氨酸激酶的表皮生長因子受體（EGFR）參與其中，

降低EGFR後引起的機體變化

利用病毒特異性沉默Tanycytes上的EGFR後，小鼠去脂體重降低，脂肪體重增加。此外，外周給予瘦素後，這種小鼠並不會像正常小鼠那樣被抑制進食。這些結果表明血源性瘦素轉運到下丘腦需要tanycytic LepR-EGFR訊號傳導。

選擇性敲除第三腦室Tanycytes上的瘦素受體

（以下簡稱瘦素受體敲除）後在正常飲食的情況下小鼠體重明顯增加，脂肪量明顯增加，去脂體重降低。此外，敲除瘦素受體後血清中瘦素濃度卻明顯升高，這些結果表明敲除Tanycytes上的瘦素受體後下丘腦可能對外週中的瘦素產生抵抗。

為進一步證實上述的可能性，研究人員分別向正常小鼠和瘦素受體敲除小鼠的腹腔或腦室內注射瘦素後，觀察24小時的飲食量。腦室內注射瘦素後，這兩組小鼠的飲食減少；但是

腹腔注射瘦素後，瘦素受體敲除小鼠並不會對外周增加的瘦素水平進行響應，對瘦素產生抵抗了

。

透過將微透析探針植入小鼠下丘腦區域，發現在外周注射瘦素後，

正常小鼠下丘腦瘦素濃度逐漸增加，在外周注射後20分鐘和80分鐘時間點均存在高峰

；而在瘦素受體敲除小鼠瘦素水平較低，並且並不存在瘦素水平的高峰。

這就進一步表明瘦素受體敲除小鼠對外周瘦素的反應降低是由於血源性瘦素進入下丘腦的 LepR 依賴性 tanycytic 胞吞轉運出現故障。

總的來說，本文發現選擇性敲除tanycytes 中的瘦素受體後阻止瘦素進入大腦，並會促進食物攝入量和脂肪生成增加，這更進一步證實瘦素可透過血腦屏障以外的通道進入大腦。

【參考文獻】

文中圖片均來自參考文獻