根據來自美國費城兒童醫院的研究人員領導的一項新的臨床研究，一種治療甲型血友病（hemophilia A，也稱為VIII因子缺乏症）的新型基因療法導致患上這種疾病的患者所缺乏的凝血因子在體內持續表達，從而減少了——在某些情形下完全消除了——痛苦的、可能危及生命的出血事件。這項1/2期臨床試驗是首次證實甲型血友病患者在接受基因治療後凝血因子VIII水平保持穩定。相關研究結果發表在2021年11月18日的NEJM期刊上。

論文通訊作者、費城兒童醫院血液科主治醫生Lindsey A。 George博士說，“這項研究的結果提供了令人信服的資料，支援這種甲型血友病基因轉移方法確實可以在多年內賦予穩定的VIII因子表達，以達到改善疾病的效果。這些資料建立在費城兒童醫院幾十年的血友病基因治療研究歷史之上，該醫院一直在尋求為這些患者帶來治癒性療法。”

甲型血友病是一種最常見的遺傳性出血性疾病，全世界每5000名男性中就有一人受到影響。這種疾病是由於缺少一種稱為VIII因子（FVIII）的凝血因子，導致無法控制的出血、嚴重的關節疾病和增加的死亡風險。目前的護理標準包括定期輸注FVIII蛋白以替代這種缺失的凝血因子，這涉及到對日常活動的重大協調，卻不能改善患者及其家屬的關節疾病或死亡風險。

以前的臨床試驗已顯示，使用基於腺相關病毒（AAV）載體的基因療法使甲型血友病患者表達FVIII取得了初步成功，其目的是獲得一種一次性改變疾病的療法。然而，臨床試驗參與者在一年後出現了意想不到的、明顯的FVIII表達下降，而且在後續研究中FVIII的水平繼續下降，這提示著基因療法可能無法提供持續的FVIII表達。

18例參與者輸入SPK-8011後的凝血因子Ⅷ活性，圖片來自NEJM， 2021， doi：10。1056/NEJMoa2104205。

儘管還有來自其他臨床試驗的結果，但是George及其合作者猜測基因療法誘導的FVIII在肝臟的表達可以產生安全和持久的凝血因子水平，足以預防性地治療甲型血友病。

為此，在這項多中心的國際臨床試驗中，這些作者將SPK-8011（一種新型重組AAV載體，經改造後在宿主肝細胞中產生FVIII）注入18名甲型血友病男性患者（18-52歲），將該組患者分成四個劑量組，對他們的表達、安全性和初步療效進行了長達四年的跟蹤。大多數參與者在接受這種實驗性基因治療的同時，還接受了類固醇治療，因為以前的研究已表明，許多患者對AAV載體的外部保護殼產生了免疫反應，導致免疫系統消除了這種病毒載體，進而影響FVIII的表達。

在這18名參與者中，沒有重大的安全問題。16名參與者在參與這項臨床試驗的過程中保持了FVIII的表達。其中12名參與者被跟蹤了兩年多，隨著時間的推移，FVIII的活性沒有明顯下降。總的來說，參加這項臨床試驗的男性患者顯示出血次數減少了91。5%。然而，在這18名參與者中，有兩人在給送這種病毒載體後的一年內失去了FVIII表達，原因據猜測是免疫系統對AAV載體有免疫反應，這表明類固醇並不能普遍地防止FVIII表達的喪失。

George博士說，“這些資料支援我們的假設，即靶向肝臟的AAV基因療法是一種長期治療甲型血友病的可行方法。未來的研究將旨在進一步改進這項臨床試驗，以安全地實現所有甲型血友病患者的持續、穩定和可預測的FVIII水平。”

參考資料：

Lindsey A。 George et al。 Multiyear Factor VIII Expression After AAV Gene Transfer for Hemophilia A。 NEJM， 2021， doi：10。1056/NEJMoa2104205。