對人類和小鼠模型的多項研究已表明，睡眠中斷透過增加諸如β澱粉樣蛋白（Aβ）之類的疾病相關蛋白在大腦中的積累而提高了阿爾茨海默病（AD）的風險。

在一項新的研究中，來自美國貝勒醫學院等研究機構的研究人員發現，在AD動物模型中，透過使丘腦網狀核（thalamic reticular nucleus， TRN）——一個參與維持穩定睡眠的大腦區域——的活動恢復正常來恢復正常睡眠，可以減少Aβ斑塊在大腦中的積累。這一發現表明TRN不僅可能在與AD相關的症狀中發揮先前未被發現的驅動作用，而且恢復它的正常活動可能是這種嚴重疾病的一種潛在治療方法。相關研究結果發表在2021年11月3日的Science Translational Medicine期刊上。

TRN在AD中是靜止的

論文通訊作者、貝勒醫學院神經科學副教授Jeannie Chin博士說，“我們對在AD背景下研究TRN的興趣始於我們在一種AD動物模型中觀察到的TRN活動與沒有這種疾病的動物的TRN活動相比普遍下降。”

Chin解釋說，當我們睡覺時，TRN一般比我們清醒時更活躍。這種增加的TRN活動減少了對周邊感覺資訊的感知。因此，當我們睡覺時，我們通常意識不到聲音、燈光和其他感覺，這有助於我們獲得良好的睡眠。

論文第一作者、Chin實驗室的講師Rohan Jagirdar博士說，“觀察到我們的AD動物模型中的TRN比沒有這種疾病的動物不那麼活躍，我們調查了一個可能性，即靜止的TRN可能是AD患者常見的睡眠中斷的一個原因。”

這些作者首先確定他們的AD小鼠模型在正常睡眠時間內是否會比沒有這種疾病的小鼠更經常醒來。透過使用無線系統記錄它們的大腦活動，他們發現，AD小鼠確實比非AD小鼠醒來的次數多50%。此外，AD小鼠的慢波睡眠（slow wave sleep）少於正常數量，慢波睡眠是一種深度恢復性睡眠，在這種睡眠中，廢物和代謝物從大腦中清除。這是在疾病進展的早期階段觀察到的，在這些AD小鼠出現記憶障礙之前。

Chin說，“這一發現對這種人類疾病有重要意義，因為已有研究表明，認知正常人的睡眠片斷化和其他睡眠障礙與AD風險增加有關。當AD小鼠變老，長大到大約3到5個月時，它們的睡眠繼續受到干擾，它們也出現了記憶障礙。”

靜止的TRN與Aβ斑塊載量有關

在這種AD小鼠模型中，當這些小鼠大約一個月大時，可測量的Aβ水平開始出現在大腦中，並在大約六個月大時開始沉積成Aβ斑塊。Jagirdar說，“我們評估了我們在AD小鼠模型中觀察到的睡眠片斷化和慢波睡眠的減少是否可能與Aβ在後期的積累有關，方法是檢查六到七個月大的小鼠。我們發現，睡眠片斷化的大小與六個月大的AD小鼠大腦中的Aβ斑塊載量直接相關。”

綜上所述，這些發現表明，AD小鼠的睡眠出現中斷，可能影響到參與AD疾病進展的Aβ蛋白在大腦中的積累。

此外，Chin、Jagirdar和他們的同事們分析了患有AD、輕度認知障礙或沒有這些症狀的人的死後大腦組織。他們發現，正如他們在AD小鼠模型中發現的那樣，與對照組相比，AD患者TRN中的神經元顯示出活性降低的跡象。此外，TRN最不活躍的AD患者的大腦中Aβ斑塊的沉積量最高。這些發現支援了TRN活性降低與AD致病蛋白積累增加存在關聯性的可能性。

重新啟用TRN可以改善病情嗎？

透過使用化學遺傳系統（一種允許人們以化學方式啟用特定細胞的技術），這些作者激活了AD小鼠模型中的TRN神經元。在對TRN進行單輪化學遺傳啟用後，AD小鼠醒來的次數減少，慢波睡眠的時間增加，這是睡眠活動改善的跡象。

Chin說，“令人激動的是，在連續一個月每天接受TRN的化學遺傳啟用後，AD小鼠顯示出TRN神經元的持續啟用，睡眠的持續改善，以及Aβ的積累顯著減少。”

這些作者指出，儘管這種方法似乎改善了AD小鼠模型的睡眠中斷和Aβ的沉積，但並非所有的睡眠都能得到改善。

圖片來自Science Translational Medicine， 2021， doi：10。1126/scitranslmed。abh4284。

Jagirdar解釋說，“睡眠障礙與許多疾病有關，並由不同的原因引起。如果睡眠障礙是由不相關的原因造成的，如阻塞性睡眠呼吸暫停（obstructive sleep apnea）或不寧腿綜合徵（restless leg syndrome），那麼靶向TRN的治療可能沒有那麼有效。”

Chin說，“我們的研究結果支援選擇性啟用TRN是一種有希望的治療干預措施，以改善睡眠障礙和減緩AD中的Aβ積累。”

參考資料：

Rohan Jagirdar et al。 Restoring activity in the thalamic reticular nucleus improves sleep architecture and reduces Aβ accumulation in mice。 Science Translational Medicine， 2021， doi：10。1126/scitranslmed。abh4284。