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這是藥明康德“讓科學引領”神經纖維瘤病公益論壇系列報道的

第3篇，共5篇

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面對神經纖維瘤病等罕見病，一線的臨床醫生能怎樣做出快速準確的診斷？對於罕見病診斷的未來，我們又有哪些提高和改善的空間？

在昨日舉辦的“讓科學引領”神經纖維瘤病公益論壇上，在上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫院醫學中心遺傳分子診斷科王劍主任與《知識分子》網站執行主編葉水送的對話中，我們對這些問題有了更深入的思考

。

王劍

，上海交通大學醫學院附屬上海兒童醫院醫學中心遺傳分子診斷科主任、罕見病診治中心副主任。去年，國家兒童醫學中心（上海）、上海兒童醫學中心神經纖維瘤病專病多學科聯合門診正式啟動，以期透過遺傳科、內分泌科、神經內科、骨科、面板科、血液腫瘤科等科室的合作，改善神經纖維瘤病的診療。

葉水送

，《知識分子》網站執行主編。從事科學傳播6年有餘。在科學新媒體《知識分子》等平臺撰寫了諸多有關科學方面的公共話題，亦關注罕見病、醫藥創新等領域的進展。

以下為實錄全文：

葉水送：今天非常高興跟王老師聊有關神經纖維瘤病方面的一些基本的知識。我的第一個問題是，目前神經纖維瘤病診斷的標準是什麼，主要使用哪些技術手段，1型和2型在診斷上有沒有一些區別？

王劍：

您這個問題問得非常好。當我們在研究、診治一個疾病時，肯定要先了解這個疾病的診斷標準、臨床表現、確診方法是什麼。神經纖維瘤病相對於其它罕見病，臨床診斷上還是相對比較容易一點，因為它各方面的臨床表徵有一定特徵性。

其實早在沒有基因診斷的時代，臨床上就已經有相應的診斷標準，現在也一直在沿用，最早的是NIH這些大型國際組織牽頭訂立的一些標準。NIH標準大致設定了7個條件：面板上面比較明顯的牛奶咖啡斑，達到了6個以上，或者一個的直徑達到多少；腋窩或腹股溝雀斑；兩種以上神經纖維瘤或叢狀神經纖維瘤；視神經膠質瘤；虹膜錯構瘤；骨骼的病灶和家族史。這7條裡面，達到2條或以上，基本上能夠從臨床診斷。

臨床實踐發現，現在的患兒診斷越來越早。很多家長一看到孩子身上有咖啡斑，馬上就會警覺，到醫院面板科就診。面板科再仔細觀察全身，腋窩下面是不是有雀斑，咖啡斑的形狀、數量，會有一個大致的診斷。還有一部分病人，可能會有性早熟或身高方面的問題，是來內分泌科看生長髮育的。內分泌檢查發現身上有咖啡斑，然後去基因檢測。

其實，大多數病人，特別是在青少年兒童時期，（症狀）還是比較輕的

，最早就是一個牛奶咖啡斑。有少部分病人，是比較嚴重的，出現了嚴重的骨骼問題、視力下降、癲癇。

我們最終診斷，可能需要基因檢測。

以前沒有高通量測序，只能用一代測序。因為這個基因特別大，成本也非常高，要一個個基因，一個個外顯子擴增，看有沒有突變、缺失。所以基因診斷相對開展得沒有那麼普及。

這幾年，隨著高通量測序技術越來越成熟，價格越來越便宜，基因診斷越來越多。而且跟面板牛奶咖啡斑相關的基因總共沒有幾個，比較經典，其他都是比較罕見的。我們統計了一下，臨床懷疑這個病，做基因檢測，大概有90%多的陽性率。

也有一些基因突變型別比較特殊的，沒有找到突變。我們用二代測序（NGS）的方法去分析，有些是外顯子水平的缺失，或者是大片缺失。現在NGS建庫如果做的非常好，這時可以分析這種外顯子水平的缺失，又可以診斷一部分病人。

還有一些，可能有體細胞突變的情況，或者是特殊的變異。比如突變的位置是在內含子區，或者在調控區。國內有些實驗室是做RNA-seq，也發現了部分突變。整體來講，現在診斷的陽性率是越來越高，診斷的年齡是越來越早。

神經纖維瘤病是有1型和2型。從臨床上還是比較好區分的，1型的症狀是有比較明顯的咖啡斑，2型主要是聽力視力方面的疾病，基本上都是在五官科來看。另外兩個亞型的病例數量方面，還是差別比較大的。大部分都是1型的，少數是2型。2型基本上集中在幾個做聽神經瘤比較專業的一些醫院。

葉水送：當患者確診的時候，他們是怎樣的反應？他們之前對這種疾病的認識是什麼？

王劍：

來診斷的病人分兩種極端。大部分病人第一次聽說這個病，什麼都不瞭解。但有些病人在來之前，已經在當地已經就診過，醫生告訴他懷疑是神經纖維瘤病，這個時候他會高度緊張。因為他有了初步診斷以後，會在網上查各種資訊，瞭解這是什麼病。而網上的或者文獻上的病例，其實都是經典的、嚴重的病例，有些照片比較恐怖，所以他有極度的恐慌感。

所以我覺得，非常有必要做一些科普。

這個病大部分的患者，症狀還是相對比較輕的，很少有影響智力方面。很多成年期的病人，都是正常的生活、工作，結婚生子。少數患者可能比較嚴重，病變組織可能會出現在各個部位。

患者診斷這個病以後，做一些必要的遺傳諮詢，講解將來的一些情況，是非常有必要的。

我們一般會科學地告訴他，不同的年齡階段應該注意的一些情況，應該定期到什麼科室的什麼專業醫生這裡做檢查。這樣他心情會舒暢好多，不然光自己看網路的資訊，他可能會接受不了。

葉水送：輕症和重症有沒有一個固定的比例？另外隨著年齡的增長，這個疾病有沒有惡化的趨勢，有沒有更好的干預方法？

王劍：

目前這個病還沒有徹底治癒的藥物。基本上還是針對不同症狀，對症處理。我們接觸的病人裡面，有一些已經影響了視神經的，會叫他定期去眼科做檢查。視力下降特別快的話，可能要推薦去血液腫瘤科，安排化療這種治療模式。總體來說，有針對性的靶向藥目前還是不是很多。

有些患者骨骼系統會嚴重病變，那可能請骨科醫生來會診，有些部位可以做手術，不做手術會更加嚴重。我們會給他有建議，來權衡。畢竟這種疾病不像其他骨骼疾病，還會不斷病變，有些做了手術也不一定會有很好的效果。還有些腫瘤長得嚴重，會到整形外科做些手術，但需要系統評估。

畢竟不是每一個病人都會發展到嚴重的狀態。

在沒有症狀出來之前，我們會告訴病人會有哪些症狀，好有個預警。一旦發現有苗頭，就要做一些密切的觀察，早監測、早處理。

葉水送：神經纖維瘤病是一種常染色體顯性的基因遺傳病。這類患者後代患病比例比較高。現在的技術手段，如產前診斷，產前篩查，能不能幫助他們生出一個健康的後代？

王劍：

這個病是一個典型的單基因疾病。不過在我們的幾百個陽性病人裡面，大概一半多是父母正常，子代發生基因突變。NF1基因很大，基因突變機率也比較高。也有小部分，父母有這個疾病，但到了結婚生子的年齡，也還是屬於輕症病人。症狀嚴重的患者，到了成年期結婚的比較少一點。

所以其實很多都是新發的突變。

患者要結婚生子，有50%的可能性傳給下一代。好在現在這幾年，產前診斷、輔助生殖，發展非常快。很多有基因突變的患者在生二胎時，一般推薦他們兩種方式。一種是

自然懷孕，十幾周時做產前診斷

。如果沒有突變，就繼續妊娠。還有些家庭覺得50%的機率太高了，會選擇

三代試管嬰兒

。受精卵如果沒有突變，就放到母親子宮裡，繼續發育。

以前因為對這個病不瞭解，基因診斷也不普及，會出現孩子接連患病的情況。這幾年，隨著產前診斷的普及，第一胎如果是患兒，第二胎最起碼可以把這個病排除。

葉水送：看來技術手段還是能保障患者生下健康的寶寶。接下來，我們從神經纖維瘤病過渡到罕見病方向。我們知道，神經纖維瘤病也是一種罕見病，中國有50多萬的患者群體。中國的罕見病群體更是有千萬之眾。罕見病種類多，病因複雜，國內的醫生對這一類疾病有沒有很好的認識？

王劍：

儘管神經纖維瘤病是罕見病，但在罕見病裡頭還是比較常見。對基層醫院，或者一級、二級醫院來說，醫生對這個病的瞭解可能少一點。從學會組織來說，對這個病的專家共識、指南、中國診治經驗，還需要一些臨床專家牽頭、撰寫、發表共識。

從醫生角度，我們需要更多對疾病的知識普及。

前面我說可能家長到網上搜，跳出來都是最最嚴重的症狀，其實很多醫生對這種病的瞭解，也是停留在最嚴重的症狀。因為他們掌握的病例都來自書本，是比較經典、嚴重的病例。所以他們感覺這種病都是嚴重的病。

所以我覺得，第一專家需要形成專家共識；第二，中國的普通醫生需要知識普及，做宣傳再教育，把疾病納入重新認識普及的列表當中；第三，患者需要有患者組織，患者組織可以解決一些常規問題，出了情況再到醫生那裡；第四，需要有定點的專科醫生、專科門診，分佈在全國各地。

因為罕見病有幾千種，李定國教授一直說，

會看罕見病的醫生，比罕見病還要少。

對每個病都比較瞭解的，基本上沒有。所以我們一直推薦，每個醫院，每個科室，每個專家，可以主攻某幾個罕見病，然後把這些專家名字列出來。術業有專攻，一個人的精力比較有限，那麼多種罕見病，不可能每個醫生都把幾百幾千種都掌握的很好。有那麼幾種罕見病，是他的專業，他能夠專門做系統的研究，已經非常了不起了。

葉水送：以您所在的上海兒童醫學中心為例，國內有沒有跟其他的醫學機構、醫療中心發起一些聯合治療、相互協作呢？

王劍：

上海兒童醫學中心由世界健康基金會（Project HOPE）合作共建，從成立之初就有比較密切的國際交流。這邊大部分醫生、科研人員，都去過美國、新加坡、以色列以及中國香港學習。我們做分子遺傳這塊，和美國波士頓兒童醫院有密切合作。我們實驗室的幾個骨幹都在波士頓兒童醫院學習過一到兩年，臨床醫生也有很多在那邊學習過。我們和國外的交流還是比較密切的。

我去美國學習時，所在的基因診斷分子實驗室有一位David Miller教授，他牽頭撰寫了美國的1型神經纖維瘤病的健康護理指南，因此我們對這種疾病的瞭解比較多一點。早在2010、11年開始，我們就會請他們進行會診，或者對兩邊不同人種的病例情況做比較。現在看下來，除了極個別病例的症狀，這種疾病無論是臨床表型還是基因突變，在不同種族之間的差異都不是很大，

所以美國的經驗基本上可以用到中國來。

總的來說，透過這些相互協作，我們對神經纖維瘤病的認識進展、最佳治療方案等都相對比較熟悉。

葉水送：您前面也說到，罕見病的種類非常多，但單個疾病發病比例不是很高。由此，我們需要建立患者聯盟，還有專家聯盟。在這方面，國內做得怎麼樣？

王劍：

前面也說到，神經纖維瘤病在罕見病裡面相對常見，因此患者組織在所有罕見病組織中也相對比較成熟，規模較大，中國的患者組織整體來說執行得比較好。像我接觸的一些做神經纖維瘤病患者組織的人，有的本身是患者，或者他們的孩子是患者。

整體我覺得，中國的罕見病患者組織執行得比較好。只是很多患兒和患者可能不知道有這樣的組織。需要我們醫生告訴他們。

一般門診診斷的新病人，我會推薦他們去關注一些神經纖維瘤病患者組織的公眾號。這些患者組織幫助新患者解答了很多問題。

相比之下，我們現在欠缺的是醫生組織。

因為這種疾病牽涉到的系統比較多，可能需要不同的醫生來參與。從面板科，到內分泌代謝科，再到眼科、骨科、神經科醫生，還包括血液腫瘤科醫生。

我覺得可以從小範圍開始，比如我知道這個病到了哪個階段、出現什麼症狀，應該去哪個醫院看哪個專科醫生。好在，這樣的醫生組織也在一點點形成。

葉水送：構建專家庫非常重要。那麼，我們國內有沒有像神經纖維瘤病這樣的罕見病資料庫？它對了解這類疾病有哪些幫助？

王劍：

目前國內大的罕見病資料庫，還在起步階段。儘管這幾年診斷病例越來越多，基本上都是單中心的資料，而且早期沒有電子化，現在如果要追溯病例，需要翻紙質病例，資料不夠齊全。

我相信過幾年，這個系統會做得越來越大，越來越成熟。有了資料庫以後，我們可以更好地瞭解，到底中國人群裡面，哪些罕見病是比較高發的，症狀到底是什麼情況。有了這些資料摸底，對後面的診治、科研方向，都有更好的指導。

葉水送：很多罕見病的早診早治對預後和疾病控制有很大幫助，您理想中罕見病，包括神經纖維瘤病的早診早治是什麼樣的？目前在哪些方面有較大的改善空間？

王劍：

罕見病確實有診斷比較困難的情況，另外可能治療也沒有什麼手段。這幾年隨著基因檢測的普及，診斷已經大大改善。但還是有很多患者，從最初發病到最後診斷，經歷了很多波折。所以我認為，每個地區還是要成立一些集中診治的定點醫院、門診，有相應的醫生。

另一方面，因為罕見病大部分和基因有關，是基因突變導致的，我們需要普及遺傳學診斷，應用起來更加方便。除了技術普及，也有解讀基因檢測報告的問題。解讀如果做得不好的話，會對患者造成二次傷害。這需要遺傳諮詢師作為醫生和患者之間的橋樑，以免因為解讀做得不好，對患者造成二次傷害。

所以在我看來，

理想情況是每個地區都有一個知名的定點罕見病醫院、門診，醫生經過篩查後，如果有必要做基因診斷，可以推薦到專門的第三方實驗室或某個醫院的基因診斷實驗室去做遺傳檢測。

另外，報告的解讀、基因檢測分析，我們需要一級級上來的會診體系，這是多學科的。遇到一些模稜兩可的變異，可以有暢通的渠道交給對這個基因比較瞭解的專家手裡重分析，拍板到底是不是這個疾病。

葉水送：最後一個問題。在中國，罕見病是一個龐大的群體，給很多家庭帶來痛苦。科學家、醫生以及患者，怎樣相互協作，更好地聯合起來，促進我們對罕見病的認識，推動藥物的問世？

王劍：

罕見病的整個診治體系，確實是牽涉到方方面面的很多人員。

首先從診斷角度，前面說到，牽涉到很多專業。臨床上，需要組織多學科聯合（MDT）門診。對於神經纖維瘤病是這樣，哪怕對於其他病往往也是非常有需要的。另外一個，有些需要生育二胎的，需要產前診斷的醫生、胎兒科的醫生，做生殖的醫生，系統地對每一個家庭做一個評估。這些是臨床層面。

基因診斷明確之後，往往還可能需要遺傳諮詢師來做遺傳諮詢。因為家屬直接拿到一個基因檢測報告後，如果一下子不是很理解，他們可能想得很多，要麼不重視，要麼太重視。這時候需要有遺傳諮詢師，在醫生和患者之間有一個橋樑，幫助解答這個病大致是什麼疾病、大致嚴重程度是怎麼樣、應該注意什麼情況、到什麼專科醫生那邊去就診，還有指導將來的生育，等等。

所以前面講的遺傳諮詢師確實非常重要，他們需要了解醫學知識，有遺傳學知識，還要具備人文知識，因為罕見病往往很痛苦，患者常常需要安慰、心理緩解和疏解。

再往下，如果說五年前、十年前是診斷困難，那麼現在診斷不那麼費勁了，重心往治療方面走。臨床上，我們往往在診斷後遇到患者問：“醫生，這個病有藥治嗎？”實際情況是大部分沒有藥，這是我們目前最最頭疼的問題。而治療就需要依賴於搞研究的，特別是基礎研究的，還有醫藥公司來重視這種疾病。

作為醫生，我需要把醫院裡的病例報道出來，目的是讓研究者知道，這些病在臨床的發病情況、有什麼症狀、是什麼基因導致的、基因突變位點在哪裡、突變有沒有規律性。報道得越多，才會讓做基礎研究的專家感興趣，最後形成一個迴圈：在實驗室裡面得到一些好的結果，反過來需要到臨床上做臨床試驗，這時候我們透過一些患者組織、醫生組織，集中起來招募患者，看看新藥有沒有效果，不斷反饋。

所以罕見病診治是一個迴圈

，不斷地從臨床到基礎研究，再從基礎研究到臨床，形成多方合力，最終把疾病診斷清楚，把機理搞清楚，有越來越多的治療手段，達到精準診斷、精準治療的目的。

再次感謝兒童腫瘤基金會、摩根士丹利、高盛、華泰證券、華興資本、瑞銀集團、啟明創投、強生創新、德勤、Zoom、向日葵兒童、泡泡家園神經纖維瘤病關愛中心、蔻德罕見病中心、阿里健康、返樸、NEJM醫學前沿、豌豆Sir、醫學界、微解藥、生物探索等對活動的大力支援。也感謝鳳凰網、網易新聞、醫學界、微解藥、以及腫瘤資訊在各自平臺上的同步直播。

注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。