特約作者
夏璐
上海嘉會國際醫院
閱讀導引
炎症性腸病（IBD）的發生難以用單一機制解釋，一般認為與腸腔抗原如腸道病原菌及其代謝產物誘發具有遺傳易感性個體腸道異常免疫反應所致。臨床中我們可能會發現部分IBD患者在發病前有明確的腸道感染病史，研究也發現急性胃腸道感染也可增加IBD的風險，尤其在胃腸炎發作的第1年，因此有推測認為引起急性感染性胃腸炎的病原菌可能在IBD的發生和發展中發揮了作用，同時研究發現IBD病灶多發生於細菌接觸最多的區域、糞流轉向與克羅恩病（CD）復發有關、IBD患者症狀的復發呈一定季節性差異等現象。但沒有證據顯示具體哪一種病原菌與IBD有直接因果關係。既往在IBD的腸道致病菌領域，我們聚焦於副結核分枝桿菌（MAP）、艱難梭菌（Cd）、螺桿菌菌屬、克雷伯菌等，但均無明確結論，那麼，近年來研究較多的黏附侵襲性大腸桿菌，與IBD發病是否存在一定關聯呢？
AIEC與IBD的發病機制
過去15年的研究發現黏附侵襲性大腸桿菌（Adherent-invasive Escherichia coli ，AIEC）與IBD發病有一定相關性，尤其是CD。大腸桿菌是一種革蘭陰性需氧菌，一般不會致病，是腸道微生態的重要組成部分。但AIEC易黏附於迴腸和結腸上皮細胞（IEC）表面並侵入上皮細胞，在巨噬細胞內複製存活，誘導TNF-α分泌而不誘導細胞凋亡，從而使腸道黏膜屏障受損，進一步引發促炎因子大量釋放。其中AIEC侵入上皮細胞是其致病關鍵環節，主要透過人癌胚抗原相關細胞黏附分子6（CEACAM6）、I型菌毛、外膜蛋白、M細胞等發揮作用。
AIEC感染後，除與機體免疫細胞的相互作用以及誘發產生大量炎性因子外，自噬在維持機體免疫穩態中起有重要作用，在CD中的研究發現，自噬缺失可能有助於AIEC在腸道生存，同時AIEC感染也會阻斷溶酶體的自噬過程。在活動期UC患者中有同樣的現象發生，染色體相關蛋白D3（CAP-D3） 降低影響了自噬及腸道致病菌的清除。目前報道AIEC有多個菌株，如B2、A、B1和 D 、LF82、EC15和EC10等等。
圖1. AIEC對IBD患者腸黏膜上皮的侵襲
AIEC穿過黏液層並抵抗抗菌蛋白，透過FimH及細胞黏附分子6黏附於腸道上皮細胞，從而定殖於腸道黏膜，並透過M細胞進入固有層及派爾集合淋巴結，與宿主免疫細胞相互作用。（Palmela C， et al。 Gut 2018；67：574–587）
圖2. AIEC對腸上皮細胞連線蛋白及調節通路的作用
（Shawki A， McCole DF。 Mechanisms of Intestinal Epithelial Barrier Dysfunction by Adherent-Invasive Escherichia coli。 Cell Mol Gastroenterol Hepatol 2017；3：41–50）
AIEC對IBD的臨床意義
在CD中，超過50%患者腸黏膜中有AIEC定植。潰瘍性結腸炎（UC）中AIEC的感染率尚不清楚，研究發現，與緩解期相比，活動期UC患者結腸黏膜中大腸桿菌檢出率更高，糞便樣本在活動期及緩解期患者AIEC的檢出率分別為35%和27%，而對照組僅為5%。那麼， AIEC對於IBD，究竟孰因孰果呢？
目前尚不清楚是AIEC導致了腸道的炎症從而進一步誘發疾病發生，亦或IBD腸道病變導致了AIEC在腸黏膜中的過生長。動物實驗發現腸炎模型中，由於腸道微生態紊亂導致了AIEC的感染。但也有研究發現AIEC感染本身也能導致腸道微生態的長期變化，動物實驗發現AIEC的持續性感染可引發CD樣症狀。而且AIEC並不完全依賴黏膜炎症或黏膜屏障受損才能在黏膜中存在，從而提示該菌侵入黏膜可能是致病的早期環節，其增殖也是導致黏膜炎症的重要致病因素。
數項臨床及基礎研究結果表明： AIEC不僅在IBD患者炎性黏膜中存在，也存在於非炎症區域； 從炎性區域取得的大腸桿菌菌株生存能力高於非炎性區域；在正常健康人腸黏膜中亦可分離得到AIEC菌株，但該菌株不能促進腸道釋放TNF-α和IL-17；合併AIEC感染的IBD患者住院率更高。因此，推論AIEC在特殊腸道環境下成為致病原，在炎性腸黏膜中生存並誘發進一步的炎症反應，並使腸道維持慢性炎性狀態，從而促進IBD的發展和併發症的發生。
有鑑於此，針對AIEC的控制將來能否對IBD的治療策略產生影響？人們預想透過影響細菌黏附、調節菌群組成、直接殺傷等方式對抗AIEC，具體方式有飲食的調節（表1）、抗生素及益生菌的使用、糞菌移植等。更有挑戰性的干預措施為噬菌體治療、在疾病緩解期啟用或儲存機體的自噬能力以預防復發、在AIEC陽性的IBD患者復發時積極調整微生態失衡等（見圖3）。
表1. 對AIEC有影響的食物或食品新增劑
（附註：維生素D對維持細胞緊密連線、從而保護黏膜屏障有重要作用；西方飲食中富含的麥芽糊精可促進AIEC生物膜形成及細節黏附於腸上皮細胞；角叉菜膠是常用作穩定劑和填充劑的食品新增劑）
圖3. AIEC破壞腸黏膜屏障完整性（細菌參與IBD發病機制模型）
（1） AIEC 菌株在腸黏膜層形成生物膜；（2） 細菌黏附於上皮細胞表面特殊受體（如CE ACAM6）；（3） 侵入上皮細胞；（4） 在細胞內複製；（5） 同時改變細胞間連線及增加上皮對大分子的通透性；（6） 細菌移位；（7） 微生物與黏膜下免疫細胞接觸；（8） 誘導IBD中常見的促炎因子和細胞因子釋放。（Wine E， et al。Adherent-invasive Escherichia coli target the epithelial barrier。 Gut Microbes 2010；1：2， 80-84）
除非在IBD出現感染性併發症時，傳統抗生素對IBD並無明顯治療作用，但在疾病活動期出現AIEC感染時，環丙沙星、利福昔明等抗生素治療有效、不良反應率低，目前一項臨床研究“TEOREM”（研究成人CD患者中對AIEC的治療）將探討以環丙沙星和利福昔明治療12周對有AIEC感染的迴腸型CD內鏡緩解的作用。
誘導或儲存機體的自噬功能是治療細菌感染的新領域，尤其是出現抗生素耐藥時。實驗發現自噬誘導劑雷帕黴素（rapamycin）可使巨噬細胞內AIEC及促炎因子分泌減少，進一步提示在基因型為NOD2， IRGM或ATG16L1的IBD患者中，誘發自噬功能、從而控制腸黏膜AIEC增殖並抑制炎症反應可能是治療的潛在策略之一。
圖4. 針對AIEC的治療策略
（Palmela C， et al。 Gut 2018；67：574–587）
當然，要回答AIEC在IBD致病中的作用，我們還需闡明以下問題：（1） 何種環境及宿主因素導致AIEC在部分個體腸道內定植並擴增？（2） 何種因素使得AIEC可在腸道特定區域擴增？（3） AIEC與IBD不同亞型，如CD與UC，小腸型CD與結腸型CD的關係如何？並且進一步研究AIEC與疾病活動度的關係，這將不但有助於我們理解IBD的發病機制，同時可將AIEC作為將來IBD診斷和隨訪的目標之一；同時，如能利用某些治療手段（如益生菌、益生元或小分子物質）有效抑制AIEC的致病作用，也將為IBD的治療提供新的線索。
作者：夏璐 來源：IBD學術派
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