醫脈通導讀
儘管存在種種不利的猜測，但基於現有證據，尚不能確定長期使用抗精神病藥可導致具有臨床意義的腦體積改變，或在其中扮演著不良角色。事實上，抗精神病藥治療後的腦體積下降甚至可能與更好的腦網路完整性顯著相關。
相比於腦結構，抗精神病藥影響腦功能的證據更一致。遲發性運動障礙（TD）是證據最確鑿的不良後果，幾乎無法「洗白」；然而，長期使用抗精神病藥與多巴胺超敏性精神病風險的相關性並未得到充分的論證。
總體而言，除TD之外，現有證據並不支援「抗精神病藥可造成腦結構及功能不可逆性改變」這一觀點。
目前，越來越多的研究開始探討抗精神病藥對大腦的長期效應，其中一些研究對精神分裂症患者長期使用抗精神病藥的必要性及合理性提出了質疑。
在這一背景下，Christoph U。 Correll等三名學者系統回顧了有關抗精神病藥長期治療的潛在風險及收益的文獻，原文發表權威期刊World Psychiatry。以下總結了長期使用抗精神病藥對腦結構及功能的影響：
一、精神分裂症患者的腦體積下降
自神經影像學手段出現以來，研究者已經發現，精神分裂症與一系列腦區的體積異常相關，但其性質及臨床意義仍不甚明確；關於抗精神病藥在其中扮演的角色，我們更是知之甚少。
精神分裂症患者皮質及皮質下多個腦區的體積較對照下降，研究報告最多的腦區包括前扣帶回皮質、島葉、海馬及丘腦；其他一些腦區也可能受累，但不同研究的結果不盡相同，可能與方法學差異有關。
對於從未接受治療的慢性精神分裂症患者，其前額葉及顳葉皮質厚度的下降速度更快，呈現神經退行性病程。對於精神病高危個體，其海馬及丘腦體積也有顯著下降；其中，最終進展為精神病者即使接受了抗精神病藥治療，也呈現出全腦體積的進一步下降，而某些特定腦區（如前扣帶回）的體積下降已被視為進展為精神病的潛在生物標記物。儘管灰質體積下降的證據較為一致，但在神經病理學層面上，其意義仍不明確。
腦體積下降是一種非特異性的現象，在使用抗精神病藥、體重改變、使用酒精或類固醇的患者中均可觀察到。未用藥患者的體積改變似乎與臨床損害及病程無關，這一點不支援神經退行性假說。一種更新的觀點是，腦體積下降反映的是神經氈（neuropil）的減少，而精神分裂症相關腦體積變化可能具有異質性，部分特定腦區（如前扣帶回）體積下降的同質性相對較高，進而具有更高的疾病特異性。
二、抗精神病藥對腦結構的影響
多項研究重複顯示，隨著抗精神病藥使用時長及累積劑量的增加，患者的灰質體積呈廣泛性的下降。然而，這些研究存在侷限性：抗精神病藥的使用時長及累積劑量可能正是疾病嚴重度或病程的反映，導致人們難以釐清疾病嚴重度、病程或抗精神病藥的作用。
一項針對縱向研究的meta分析顯示，觀察期內第一代抗精神病藥的累積用量與灰質體積下降直接相關，而第二代抗精神病藥則相反。這一結論同樣難以解讀：正如研究者所說，結果可能在一定程度上與混雜因素有關，如第二代抗精神病藥所帶來的體重增加。
與此同時，其他一些研究發現並不支援「抗精神病藥導致精神分裂症患者灰質體積下降」這一觀點。例如，ENIGMA神經影像協作組發現，2028名患者中，未用藥者的海馬體積下降較用藥者更為顯著，而丘腦及基底節體積的下降可以被抗精神病藥治療所糾正。一項縱向研究比較了抗精神病藥治療開始前後首發精神分裂症患者的腦區灰質變化，結果顯示抗精神病藥可降低灰質體積下降的幅度，尤其是紋狀體。另一項研究納入了抗精神病藥治療下病情穩定的患者，並將其分入維持治療組或停藥組；一年後，兩組受試者的腦體積指標無顯著差異。
解讀腦體積下降的結果時，還需要綜合考慮未經治療的精神病對灰質體積的影響，以及臨床轉歸方面的發現。一項研究顯示，抗精神病藥相關的腦組織下降可能存在劑量依賴性，這一結果引發了廣泛的關切。然而，對該研究進行再分析後發現，精神病自身病程對全腦及額葉灰質體積的影響達到抗精神病藥治療時長的3倍之多；並且，腦體積的變化似乎與治療反應或轉歸不佳並不相關。使用氯氮平的患者中，灰質體積下降及臨床改善同時存在，而其他研究則得到了相反的結果。
此外，僅測量抗精神病藥治療期間腦體積的變化，而未評估腦功能狀態，也對結果的解讀造成了干擾。一項橫斷面研究納入了23名使用抗精神病藥的首發患者及21名未經治療的首發患者，發現藥物治療組受試者的背外側前額葉皮質及顳葉皮質顯著更薄；然而，用藥者的背外側前額葉皮質啟用水平顯著高於未用藥者，認知表現也顯著更優。
因此，現有證據似乎並不支援以下觀點，即長期使用抗精神病藥可導致具有臨床意義的腦體積改變，或在其中扮演著不良角色。甚至還有證據顯示，腦體積下降可能與更好的腦網路完整性相關。
三、抗精神病藥對腦功能的影響
相比於腦結構，抗精神病藥影響腦功能的證據更為一致。長期使用抗精神病藥與多巴胺D2受體數量及親和力的升高相關，進而造成多巴胺超敏狀態，這一結論在動物及人類研究中得到了複製。遲發性運動障礙（TD）是長期使用抗精神病藥的不良後果，一般認為與多巴胺超敏相關，但也有其他可能的機制，某些具有遺傳易感因素的個體風險更高。
據估計，使用第一代抗精神病藥時發生TD的風險為每年3%-5%，至少在用藥後的最初5年內如此，使用第二代抗精神病藥時發生TD的風險相對較低。用藥早期出現帕金森徵及高劑量使用抗精神病藥與TD的發生有關。近期一項meta分析估計，全球範圍內使用抗精神病藥治療的精神分裂症患者中，TD的平均患病率為25%；視地理位置及治療相關因素的不同，TD患病率也有很大的差異。
一些研究報告稱，TD患者在停用抗精神病藥時更容易出現反跳性精神病，更容易發展為難治性，也更容易共病軀體疾病及死亡，但上述結果尚未得到充分複製。至於長期使用抗精神病藥在多大程度上與這些不良轉歸相關（如抗精神病藥在造成TD之外，是否會直接導致這些轉歸），目前瞭解仍不足。為降低TD風險，第二代抗精神病藥應作為一線抗精神病治療手段。
在提出TD的機制假說後，從理論角度出發，抗精神病藥治療期間及停藥時的多巴胺超敏相關精神病也引發了顧慮。有人提出，長期阻斷多巴胺D2受體可導致該受體的上調，而中腦邊緣通路的多巴胺超敏可升高復發風險，並降低抗精神病藥的長期療效。1980年發表的一項納入了10例個案的病例系列研究中，研究者首次報告了多巴胺超敏性精神病：患者在停用抗精神病藥時出現精神病的急驟發作。這一現象的存在與否始終有爭議，目前僅有一些小規模研究支援其存在。
近年來，作為難治性精神病的潛在原因，多巴胺超敏重新成為研究熱點。然而，一項針對隨機對照研究的meta分析顯示，驟停與漸停抗精神病藥在複發率方面並無顯著差異，停藥前的劑量對複發率同樣無顯著影響。並且，多巴胺D2受體部分激動劑阿立哌唑與D2受體上調無顯著相關性，至少在成年動物模型中如此；若多巴胺超敏的確為長期療效不佳的主要原因，那麼該藥治療時的複發率應顯著低於D2受體完全阻斷劑。然而，並無證據支援這一觀點。
結論
總體而言，TD是長期使用抗精神病藥影響腦功能的證據最為確鑿的不良後果，在一部分易感個體中可能與多巴胺超敏有關。長期使用抗精神病藥治療時，應評估TD風險，並開展預防措施。開始治療前，醫生即應對患者開展評估，判斷其是否已存在異常不自主運動。
長期抗精神病藥治療對腦結構及功能產生的其他效應，尤其是神經病理學改變及多巴胺超敏性精神病風險，目前尚未得到充分論證。除TD之外，現有證據尚不支援「抗精神病藥可造成腦結構及功能不可逆性改變」這一觀點。
文獻索引：Correll CU， Rubio JM， Kane JM。 What is the risk-benefit ratio of long-term antipsychotic treatment in people with schizophrenia？ World Psychiatry。 2018 Jun；17（2）：149-160。