雙相障礙（BD）是一類慢性複發性精神障礙，患病率約2%，是全球範圍內重要的致殘原因。雙相障礙患者的病程不盡相同，其中一組患者呈進展性的軌跡，表現為發作間隔縮短、治療反應不佳、功能和/或神經認知功能損害等。
在這一背景下，研究者開發了雙相障礙分期模型，旨在指導治療及預後。以其中一種分期模型為例：
▶ 潛伏期：心境障礙家族史陽性，目前表現出心境及焦慮症狀，日後雙相障礙發病風險升高；
▶ I 期：雙相障礙患者存在明確的心境正常期，發作間期無明顯精神症狀；
▶ II 期：雙相障礙患者存在快速迴圈或精神科共病，發作間期也存在明顯精神症狀；
▶ III 期：雙相障礙患者已存在具有臨床意義的認知及功能損害；
▶ IV 期：雙相障礙患者已無法自主生活，可能存在腦體積的改變。
需指出，分期模型強調病程早期患者的治療反應更好，而反覆發作可能與雙相障礙遷延為難治性有關。
雙相障礙的治療選擇並不少，但仍有37%的患者在一年內復發，60%在兩年內復發。並且，儘管缺乏研究系統評估療效不滿意的雙相障礙患者的比例，但在臨床實踐中，大部分患者至少會在病程的某個時點出現療效不佳的現象。難治性雙相（TR-BD）以其殘留心境症狀、自殺風險、認知及功能損害等特點，對臨床構成了挑戰。
氯氮平的潛力
氯氮平是為數不多的擁有治療難治性躁狂有效性證據的藥物。眾所周知，氯氮平是難治性精神分裂症治療的金標準，不僅在改善陽性及陰性症狀方面的表現優於其他抗精神病藥，還可有效改善認知功能、總體功能及生活質量。
此外，大量研究顯示，氯氮平可改善自殺風險方面的全部指標，並且是唯一一種正式獲得FDA批准用於預防精神分裂症及分裂情感性障礙患者自殺行為的藥物。
之所以提到精神分裂症，是因為精神分裂症與雙相障礙 I 型可能存在相似的臨床病程，重疊的神經學「底子」及神經生物學程序，以及高度相符的分子及遺傳學基礎。
值得注意的是，以功能及認知損害為特徵的疾病進展最初在精神分裂症患者中被發現，隨後在雙相障礙患者中也被觀察到。基於上述討論，氯氮平有望上升為難治性雙相障礙的潛在治療選擇。
儘管目前評估氯氮平治療雙相障礙的隨機對照研究證據仍較為缺乏，但有研究顯示，氯氮平可有效治療嚴重心境障礙，減少這些患者的心境相關症狀，減低再入院率。並且，兩項較新的系統綜述顯示，針對難治性雙相障礙，氯氮平是一種有效且相對安全的治療選擇，其治療獲益體現在：
改善心境及精神病性症狀；
減少入院次數，縮短住院時長；
減少聯用精神藥物的種類；
減少患者因軀體原因、蓄意自傷/服毒而導致的就診；
減少患者的自殺觀念及攻擊行為；
改善社會功能。
然而，上述研究也存在諸多侷限性：1。 樣本量小；2。 樣本臨床異質性高；3。 「難治性」的定義不一致；4。 缺乏對照及隨機化設定；5。 隨訪時間過短；6。 過度依賴症狀評定量表，而忽略了真正具有臨床意義的評估指標及功能改善指標，尤其是長期用藥的患者。
具體到個案，Li等開展的系統綜述檢索到了13篇有關氯氮平治療雙相障礙的個案報告/病例集，包括5例躁狂、5例快速迴圈患者及3例難治性雙相障礙。總體而言，這些患者幾乎均為難治性，並在換用氯氮平單藥治療或聯用氯氮平後獲得了臨床緩解。
然而，兩項系統綜述均只檢索到了兩項隨機對照研究，提示
氯氮平之所以在難治性雙相障礙的治療中應用不足，或許與高質量隨機對照研究證據缺乏、循證學等級較低有關。
為更好地充分評估氯氮平在難治性雙相障礙治療中的應用，未來的隨機對照研究應納入難治性雙相障礙 I 型患者，並將其隨機分入氯氮平組及其他非典型抗精神病藥組；兩組患者均應繼續接受常規治療，並在其基礎上聯用氯氮平或其他抗精神病藥，以評估此時氯氮平是否同樣具有優越性，如同該藥在精神分裂症研究中表現的那樣。
現狀
現行指南中，氯氮平被推薦為急性躁狂、難治性躁狂及雙相障礙維持期治療的三線藥物。臨床中，氯氮平通常用於狀況比較複雜的雙相障礙患者，包括難治性及快速迴圈患者，以及存在攻擊、自殺風險與物質使用障礙的患者。研究者還建議，
存在顯著功能損害的雙相障礙患者，如基於某些分期模型被定義為IV期的患者，有可能從氯氮平治療中獲益。
然而，現行雙相障礙分期模型的有效性並未在縱向研究中得到充分的確認。儘管氯氮平顯示出了針對嚴重雙相障礙患者的獲益，以及可以減少與自殺及社會心理轉歸相關的疾病負擔，但目前並無官方機構批准氯氮平治療雙相障礙，因此臨床使用仍很少。
氯氮平的使用還在一定程度上受到了不良反應的限制，如中性粒細胞缺乏及十分常見的代謝紊亂，其副作用可能導致患者治療依從性不佳，進而影響療效及治癒率。有關具體患者對氯氮平治療反應的資訊仍較為缺乏或存在爭議，導致醫生無法精準地處方氯氮平，導致一些患者因氯氮平治療而感到不適、停藥、痛苦時間延長或承受其他不良轉歸。
此外，針對雙相障礙的「難治性」，目前仍缺乏一個明確的定義；設計精良、樣本量大、隨訪時間長的隨機對照研究也有待開展，以克服既往研究的侷限性。綜上，支援氯氮平治療雙相障礙的證據仍存在巨大的缺口。
結語
考慮到氯氮平獨特的藥理學性質及珍貴的療效，該藥有望成為難治性雙相障礙的一種變革性的治療手段。這對於患者而言無疑是好訊息，也將成為降低雙相障礙直接及間接成本的利器。
文獻索引：Kapczinski， F。， Pfaffenseller， B。， Dursun， S。M。 and de Azevedo Cardoso， T。 （2021）， Clozapine for bipolar disorder： What do we know so far and what next？。 Bipolar Disord， 23： 115-116。 https：//doi。org/10。1111/bdi。13050