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大連醫科大學附屬第一醫院

楊明暉 張榮峰 夏雲龍

伊布替尼是一種新型有效的治療血液系統腫瘤的靶向口服藥物，但伊布替尼介導的心房顫動發生率較高，發生機制尚未完全闡明，且伊布替尼與多種抗心律失常藥物和抗凝藥物之間存在相互作用，影響伊布替尼在臨床中的應用。因此，更好地認識伊布替尼介導房顫的發病機制，制定合適的臨床管理策略，進行早期預防監測並及早干預，對改善此類患者的預後具有重要意義。

伊布替尼

伊布替尼（Ibrutinib）是一種新的、有效的Bruton酪氨酸蛋白激酶（BTK）抑制劑［1］。2013-2017年，美國FDA相繼批准伊布替尼作為治療慢性淋巴細胞白血病（CLL）、Waldenstrom巨球蛋白血癥（WM）、邊緣區淋巴瘤及慢性粒細胞白血病（MCL）的一線用藥。伊布替尼治療CLL和MCL，可顯著延長生存期，提高患者生活質量，且越早接受伊布替尼治療帶來的獲益越多［2-3］，成為治療CLL和MCL的明星藥物。

使用伊布替尼治療過程中心律失常的發生率顯著增加，是導致部分患者停藥的主要原因之一［4］。尤其是以心房顫動（Atrial Fibrillation）發生率最高，腫瘤患者中新發房顫是導致心衰、血栓栓塞事件增加的獨立危險因素，與不良預後顯著相關，應予以重視［5］。然而伊布替尼相關性房顫的發生機制尚不明確，臨床處理策略缺乏相關經驗與循證醫學證據，是伊布替尼治療血液系統腫瘤的難點。

伊布替尼介導房顫發生率

普通人群房顫發生率在1。5-2%之間，隨著年齡的增加逐漸升高，>80歲高齡人群中發病率可高達10%。我們彙總了伊布替尼相關的16個臨床研究，共2166例患者，平均年齡為66。4歲，隨訪18。32個月，190例患者出現新發房顫，發生率為8。15%，最高可達16%（表1），換算為年化發病率為5。77%，而據Framingham研究資料顯示60~64歲普通人群房顫年化發生率僅為0。55%［22］，伊布替尼相關性房顫發生率是普通人群的10倍，且高於接受其他治療方案的腫瘤患者。

表1：臨床研究中伊布替尼相關房顫發生率

伊布替尼介導房顫發生機制

伊布替尼（PCI-32765）是BTK抑制劑，而BTK作為TEC激酶家族的一員，是B細胞訊號通路識別/黏附的關鍵酶，其與BTK第481號半胱氨酸共價結合抑制細胞外訊號調節激酶1訊號通路/NF-κB/磷酸胞嘧啶鳥嘌呤介導的細胞增殖/腫瘤細胞遷移等多個訊號通路。伊布替尼致心律失常除了抑制心臟BTK訊號通路外，其對TEC激酶家族具有同樣的抑制作用。

Julie R。 McMullen等研究發現BTK和TEC在心臟組織中均高表達，與竇律相比，房顫條件下表達水平明顯升高（P

PI3K-Akt訊號通路還對調控了離子通道的功能，Yang T等人研究發現伊布替尼抑制PI3K後，晚鈉電流增強，進而延長心臟動作電位時程，早期和延遲後除極易感性增加，從而導致心肌細胞自律性增加［25］。Jiang L等［26］在C57BI/6小鼠中研究中伊布替尼治療4周後，房顫發生率升高，持續時間延長，左房體積增加；Ca2+瞬變振幅降低，肌漿網Ca2+降低，自發性Ca2+釋放增加，從而使延遲後除極增加，從而導致心房肌細胞自律性增加，該研究中亦發現RyR2磷酸化水平增加，可能與PI3K-Akt參與的離子通道磷酸化相關。

我們在伊布替尼相關房顫患者中發現左上肺靜脈和右上肺靜脈自發早搏，且不應期顯著縮短，從臨床電生理角度與基礎研究相互印證。但我們並未發現左心房纖維化程度加重，離子通道參與的心肌自律性增加可能是該類房顫發生的始動因素，心房纖維化重構是影響房顫維持和影響預後的關鍵因素。

伊布替尼介導房顫的臨床管理

抗心律失常藥物是伊布替尼相關房顫的首選或最常使用的治療方案，伊布替尼主要透過細胞色素P450 CYP3A和CYP2D6代謝［27］，是影響其療效和心臟毒性的關鍵酶，與部分抗心律失常藥物存在相互作用（表2），部分藥物在增強伊布替尼治療作用的同時，促心律失常作用可能同時增加，降低了抗心律失常藥物的應用價值，在臨床中優選β受體阻滯劑，IC類藥物等作為房顫的抗心律失常藥物。

伊布替尼相關房顫的抗凝治療面臨挑戰，伊布替尼抑制血小板整合素αIIbβ3訊號通路，導致不穩定血栓形成發生率增加，且增加了出血風險［28］。在抗凝決策中出血風險不容忽視。部分新型口服抗凝藥與伊布替尼之間亦存在相互影響（表2），在抗凝決策中亦應予充分考慮。

表2：與伊布替尼存在相互作用藥物

小結

伊布替尼相關房顫發生率高，影響伊布替尼在臨床中的應用，其發生機制尚未完全闡明，伊布替尼與多種抗心律失常藥物和抗凝藥物之間存在相互作用，對臨床管理提出挑戰。β受體阻滯劑可作為室率控制的一線用藥；使用新型口服抗凝藥物前應充分評估血栓和出血風險，並將藥物相互作用納入評估範疇，確定合適劑量。伊布替尼所致房顫的管理尚無更多試驗證據和臨床經驗可遵循，亟須更多的基礎和臨床研究。

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（來源：《國際迴圈》編輯部）

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