心力衰竭時伴發的高鉀血癥
蘇州工業園區星海醫院 劉崗 譯
重症行者翻譯組
綜述的目的
隨著越來越多的患者患有心力衰竭以及糖尿病和慢性腎臟疾病等共患疾病，心力衰竭人群中高鉀血癥越來越普遍。此外，腎素-血管緊張素-醛固酮（RAAS）抑制劑是這些人群臨床治療方案的關鍵組成部分，這種治療也會造成血鉀增高。到目前為止，我們還沒有任何可靠或可耐受的治療方法來治療高鉀血癥，以至於無法實施或達到RAAS抑制的目標劑量。本文將重點介紹治療高鉀血癥的兩種新藥物：帕替羅莫（patiromer）和環矽酸鈉鋯（SZC）
最近的發現
帕替羅莫和SZC都已經在治療心力衰竭高鉀血癥方面進行了研究，儘管沒有進行直接比較，這兩種藥物都證明了比現有的鉀結合劑（如聚苯乙烯硫酸鈉）在更長的時間內保持正常的血鉀水平，並減少了副作用。SZC起效快，在治療急性高鉀血癥方面也顯示出良好的前景。
總結
帕替羅莫和SZC在心力衰竭合併高鉀血癥的臨床治療中有一定的應用價值。這些藥物將允許臨床醫生維持患者服用RAAS抑制劑，並將指南建議的治療藥物提高到目標劑量，而不會額外擔心復發的高鉀血癥及其不良影響。
前言
高鉀血癥其實在普通人群中並不少見，雖真實發病率尚不清楚，但估計在1～10%的範圍。其中一個原因是高鉀血癥定義不同，以前的研究以超過5。5mEq/l或高達6mEq/l的臨界值來定義高鉀血癥。一般說來，高鉀血癥應定義為血清鉀水平大於5mEq/l（或mmol/l），並可進一步細分為：輕度（鉀5。5～5。5mEq/l）、中度（鉀5。5～6mEq/l）和重度高鉀血癥（鉀≥6mEq/l）。
高鉀血癥可能危及生命。在一項涉及近39000名心肌梗死後患者的回顧性佇列研究中，鉀水平發現有非線性關係，鉀水平低於3。5mEq/l和大於4。5mEq/l與更高的死亡率相關。類似的發現也見於慢性腎病（CKD）和糖尿病患者。
高鉀血癥降低了跨膜的濃度梯度，從而縮短了動作電位的持續時間。這在心電圖上表現為PR段、QRS波群和T波高峰延長。隨著高鉀血癥的加重，心電圖可呈正弦波形態，進展為嚴重的心動過緩，導致心搏停止。它還可能干擾植入式心臟裝置的正常功能，可能導致更高的起搏閾值、由於T波過度感應或缺乏形態匹配（來自寬大的QRS）而引起的不適當電擊復律或除顫。高鉀血癥非心臟表現包括感覺異常、肌肉痙攣、抽搐並可進展為肌無力和麻痺。
要點
#高鉀血癥在心力衰竭人群中很常見
#降低RAAS抑制可能導致不良預後
#新型鉀結合樹脂：帕替羅莫和SZC將允許最佳化GDMT，而無需擔心高鉀血癥
#SZC對急性高鉀血癥有較好的治療效果
高鉀血癥的發生機制
在高鉀血癥的臨床中，首先需要確認測量的準確性。假性高鉀血癥（即血清鉀假性升高）可能是由於溶血、靜脈切開術（甚至用力握拳）或實驗室錯誤所致。如果認為是真正的高鉀血癥，那麼可能高鉀血癥的機制是增加攝入或減少排洩。
使用腎素-血管緊張素-醛固酮系統（RAAS）抑制劑是造成心臟人群高鉀血癥的常見原因。血管緊張素轉換酶（ACE）抑制劑和AT1受體阻滯劑（ARBs）透過抑制血管緊張素II介導的腎上腺鹽皮質激素醛固酮的分泌而引起高鉀血癥。它們還引起出球小動脈擴張改變腎血流量，導致腎小球濾過率降低。鹽皮質激素受體拮抗劑（MRAs）透過直接阻斷醛固酮的分泌，減少腎臟鉀的分泌導致高鉀血癥。一篇對39項研究的綜述發現：單一RAAS阻滯劑治療高血壓時高鉀血癥（定義為K≥5。5）的發生率≤2%。然而，在心力衰竭或CKD患者或使用雙重RAAS阻滯劑的患者中，高鉀血癥的發生率則在5～10%範圍內。
心力衰竭患者的臨床試驗反映了不同比率的高鉀血癥。在SOLVD試驗中，依那普利治療組7。8%的患者出現高鉀血癥（定義為>5。5mEq/l）。臨床上重要的高鉀血癥在使用坎地沙坦的情況下明顯較少發生，為5。2%。然而，在RAAS阻滯劑和螺內酯聯合使用的RALES試驗中，19%的患者血鉀水平超過5。5mEq/l（當鉀>5mEq/l作為臨界值時，51%的患者鉀水平高於5mEq/l）。在RALES發表後，安大略省的一項研究顯示，高鉀血癥住院人數增加了4。5倍（從2。4/1000增加到11/1000），死亡率增加了6倍（從0。3/1000增加到2/1000）。在PARADIGM-HF研究中，依那普利組與沙庫巴曲/纈沙坦聯合用藥相比，高鉀血癥（K≥5。5 mEq/l）的發病率相似，約為16～17%。嚴重高鉀血癥（K>6mEq/l），依那普利組顯著高於沙庫巴曲/纈沙坦組（5。6%比4。3%）。其他研究也表明：與ACE抑制劑相比，ARBS的高鉀血癥發生率較低，包括CKD人群也是如此，其機制可能與ARB對醛固酮分泌的抑制較少有關。
同時對PROTECT佇列的現代分析發現：急性失代償性心力衰竭住院患者偶發的高鉀血癥（K≥5。5）與不良預後無關。然而，高鉀血癥與15%的失代償心衰患者MRAS用藥劑量減少相關，但不影響其他RAAS抑制劑的使用劑量。需要減少劑量或停止RAAS抑制劑的患者在180天時死亡率增加，調整後的危險比（hazard ratio，HR）為1。97。
CKD的惡化在高鉀血癥的發生中也起著重要作用。在正常情況下，腎臟分泌90%的鉀。只有10%的鉀會到達遠曲小管，在那裡多餘的鉀在鈉/鉀ATP酶和管腔鈉通道的幫助下被腎集合管主細胞分泌到尿液中。這一過程受遠端腎小管水平的鈉濃度和血清醛固酮水平的調節。心力衰竭時，因腎血流量和灌注壓下降啟動RAAS級聯反應後，腎素由腎小球旁細胞分泌。在健康患者中，醛固酮水平升高會導致鉀的分泌。然而，在心力衰竭患者中，升高的醛固酮促進鈉的重吸收，因此遠端腎單位含鈉減少，導致鉀的分泌障礙（譯者注：原文如此，但譯者並不同意這種解釋，理由如下：
1。單純從電解質的角度來講：腎臟幾乎完全重吸收鈉，鉀幾乎腎小管完全被重吸收，但遠端腎小管和集合管可分泌鉀，這是腎臟調控血鉀的重要機制。鉀的分泌是鈉重吸收的結果。在低鈉血癥患者，鈉在近曲小管和髓袢幾乎完全被重吸收，到達遠曲小管的鈉已很少導致鈉鉀交換就無法進行，鉀排出減少。所以低鈉血癥患者容易伴發高鉀血癥，而高鈉血癥患者容易伴發低鉀血癥。而腎血流量低的病人，腎小球濾過的鈉就少，鈉在近曲小管和髓袢幾乎完全被重吸收，到達遠曲小管的鈉已很少，鈉鉀交換就無法進行，鉀排出減少，因此迴圈血容量減少常伴高鉀血癥。而心功能不全的病人容易出現低鈉血癥，也可以認為是有效迴圈血量減少的病人，從這個角度來說，容易出現高鉀血癥。
2。從醛固酮的作用機制來說：醛固酮能增加近曲小管、髓袢升支、遠曲小管和集合管各段腎小管細胞鈉/鉀ATP酶的活性，從而促進鈉的重吸收和鉀的排出。醛固酮還可透過增強腎小管細胞膜對鉀的滲透性，促進鉀的排出。所以單純從醛固酮的作用機制來說，醛固酮增多一定是增加鉀的排出
3。醛固酮分泌增多，鈉、水的瀦留逐漸增強，3天達高峰，但隨後出現代償性利尿作用，原來瀦留在體內鈉、水的大部分從尿中排出，這種繼發於醛固酮增多，鈉、水瀦留後而產生的利尿作用，稱為“醛固酮脫逸”。因此醛固酮導致鈉水瀦留多在應激反應患者，而慢性醛固酮增多性疾病，多無鈉、水漲留的表現。而醛固酮對鉀代謝的影響無“脫逸”作用，故慢性原發性高醛固酮增多常僅表現為低鉀血癥，而無高鈉血癥，所以長期醛固酮增高的患者可以沒有高鈉，但一定有低鉀。）。
對於潛在的CKD患者以及使用RAAS抑制劑的患者，醛固酮抵抗也可能出現。慢性腎臟病也可導致腎素釋放受損，導致低腎素低醛固酮血癥。最後，IV型腎小管性酸中毒，這種低醛固酮狀態也會導致高鉀血癥。IV型腎小管性酸中毒可能是遺傳的，但通常是後天獲得的，可能存在於糖尿病患者和某些藥物（包括ACE抑制劑、MRAs、非甾類消炎藥、肝素、β受體阻滯劑、洋地黃、甲氧苄啶和環孢素）治療過程中。
高鉀血癥患者也需要考慮限制飲食中鉀的攝入量。通常鉀含量很高的鉀和鈉補充劑都需要考慮限制。最後，導致一般人群高鉀血癥的其他原因應該考慮，如腎上腺功能不全、代謝性酸中毒和創傷。
緊急處理
考慮到高鉀血癥的心臟毒性作用，用鈣穩定細胞膜是必要的。當有心電圖改變的證據，包括高尖T波、QRS間期加寬、室性心律失常或心臟驟停時，提示補鈣適應症，靜脈注射氯化鈣（0。5～1克，2～5分鐘）或葡萄糖酸鈣（1～3克，2～5分鐘）。如果危及生命的ECG改變持續存在，應該在補鈣5分鐘內看到效果，並且可以在這個時間間隔內重複補鈣。但是鈣不會降低血鉀水平，需要與其他降低血鉀水平作用的療法相結合。鈣的副作用包括心動過緩以及外周血管擴張引起的低血壓。為了顯著降低血清鉀，還可使用促進鉀向細胞內轉移的藥物（包括胰島素、沙丁胺醇和碳酸氫鈉）（圖 1）。
胰島素作用於骨骼肌中的葡萄糖轉運蛋白4，並透過鈉/鉀ATP酶促進鉀向細胞內轉移。通常劑量為10單位的普通胰島素，外加1支50%葡萄糖，以防止降糖作用。胰島素的起效時間約為15分鐘。
沙丁胺醇是一種β2激動劑，它還能啟用肌肉和肝臟細胞上的鈉/鉀ATP酶轉運體，並直接促進內源性胰島素的釋放。10毫克的沙丁胺醇與10個單位靜脈胰島素一樣有效—這兩種干預措施都能使血清鉀降低1mEq/l。沙丁胺醇透過其β激動劑特性可導致心悸、焦慮和頭痛，其起效時間為15～30分鐘。
最後，經常用碳酸氫鈉降低血鉀，但最近的研究表明：它的作用可能僅限於同時患有代謝性酸中毒或心臟驟停的患者，一次靜脈推注的劑量是50mEq。副作用可能包括高鈉血癥和相關的容量超負荷。
在穩定後，下一步是透過尿液排洩或糞便排洩來消除鉀。袢利尿劑透過抑制Henle袢內的Na+–K+–2Cl-共同轉運體和阻斷鈉和鉀的重吸收而起作用（圖1）。向遠端腎單位輸送較多的鈉會刺激鉀的分泌。低血容量者應注意避免使用利尿劑，以防止急性腎損傷，因為急性腎損傷會進一步加重高鉀血癥。在極少數情況下，可能需要血液透析。
使用樹脂結合腸道中的鉀是排出鉀的最後一種方法，這將在下一節中討論（圖1）。
慢性處理
聚苯乙烯硫酸鈉
聚苯乙烯硫酸鈉（SPS）是最古老的鉀結合樹脂，在過去的60年裡一直在使用。SPS以鉀鈉交換的形式與腸道中的鉀離子結合。然而，這種結合是非特異性的，鈣和鎂也可能與 SPS結合。最終，SPS和它結合的鉀透過結腸轉運，並從糞便中排出。
SPS可口服（15g，1～4次/d）或直腸給藥（30～50g，每6h一次），既往為減輕便秘作用常與山梨醇合用。降鉀作用是劑量依賴性的，一項研究表明，15～60g劑量分別降低了約0。82～1。4mEq/l的鉀。30克SPS使鉀降低了大約1mEq/l，起效時間2～6h。
SPS的使用主要受到副作用（包括噁心、嘔吐、便秘或腹瀉）的限制。瑞典腎臟註冊中心最近的一項觀察分析顯示：在新開始服用SPS的第4期CKD患者中，輕微胃腸道（GI）副作用（HR 1。11）和嚴重不良事件（HR 1。25，如潰瘍和穿孔）的發生率更高。SPS和山梨醇聯合使用還有腸壞死病例的報道，這導致食品和藥品管理局在2009年釋出了黑匣子警告，因此這種組合不再推薦使用；然後SPS不再與山梨醇配伍而繼續使用。
過於積極的使用SPS治療可能導致低鉀血癥，因此，應經常監測血清鉀水平。突然停藥也可能導致反跳性高鉀血癥。最後，SPS也增加了鈉負荷（每15克SPS含1500毫克鈉），這可能會導致高血壓或心力衰竭症狀惡化。考慮到SPS對其他離子的結合能力，需要在沒有含陽離子的抗酸劑和瀉劑的情況下給藥，SPS還可以減少左旋甲狀腺素和鋰的吸收。
帕替羅莫
帕替羅莫是為了解決老一代鉀結合樹脂的侷限性而設計的，它是完全不可吸收的（假定珠粒大小為100 mm時），比SPS結合更多的鉀，並用鉀交換鈣，因此，對心力衰竭患者來說不存在容量過負荷的問題。CKD時，結腸大鉀通道上調2～8倍。當帕替羅莫與鉀結合時，形成的濃度梯度允許大鉀通道進一步分泌鉀。
這一點在AMETHYST-DN研究中得到證明，這是一項針對糖尿病腎病患者的II期開放式標籤研究，該研究的檢查顯示超過52周的血鉀水平的下降。在8周時，儘管接受了相同劑量的帕替羅莫，中度高鉀者（下降±0。97mEq/l）與輕度高鉀者（下降±0。55mEq/l）相比，中度高鉀者血鉀水平的下降幅度更大。在一年的隨訪中，雖然其中95%的患者仍在使用RAAS阻滯劑，但77～95%的患者維持了正常的血鉀水平。
PEAR-HF是一項為期4周的雙盲、安慰劑對照、多中心試驗，旨在評估帕替羅莫在接受螺內酯治療的心力衰竭患者中的作用。研究人群包括NYHA II或III級心力衰竭患者，射血分數（EF）～40%，大約一半患者有CKD。與安慰劑相比，帕替羅莫15 mg Bid平均降低鉀0。45mEq/l。與此而來，較少的患者出現高鉀血癥（7。3%而使用安慰劑的為24。5%），而且幾乎所有患者都能夠將螺內酯的劑量增加到50毫克的目標劑量。對心力衰竭和慢性腎臟病患者的亞組分析顯示，安慰劑組的高鉀血癥發生率為38。5%，而對照組為6。7%。另一項心力衰竭試驗（DIAMOND）將對服用RAAS抑制劑的EF降低的患者進行為期12周的隨訪（NCT03888066）。
OPAL HK是一項為期12周的III期和IV期CKD患者使用一種或多種RAAS抑制劑為期12周的研究，這些患者平時有高鉀血癥（K≥5。5）。帕替羅莫依據平時高鉀血癥的嚴重程度進行給藥調整，使鉀維持在3。8～5。1 mEq/l之間。到第4周時，治療組76%的患者血鉀值在目標範圍內，平均鉀減量為1 mEq/l，帕替羅莫劑量為12。8～21。4毫克/天。在隨後的撤藥期，安慰劑組有60%的患者復發高鉀血癥，而帕替羅莫組只有15%，導致50%以上的安慰劑組停用RAAS抑制劑，而94%的帕替羅莫組持續RAAS抑制劑治療。
帕替羅莫建議起始劑量8。4 g、每天一次使用，如需增量則每次增量4。2 g。鑑於其起效緩慢（～7h），其並未批准用於高鉀血癥的急性治療。帕替羅莫的副作用（包括噁心、胃脹、便秘和腹瀉）通常與配方中的山梨醇有關（8。4克的帕替羅莫與大約4克山梨醇配伍）。帕替羅莫患者未見腸壞死報道，7%的患者出現低鎂血癥。
所有藥物與帕替羅莫使用之間應間隔3小時。
環矽酸鈉鋯
環矽酸鈉鋯（SZC，亦稱為ZS-9）是一種不溶性化合物，在胃腸道中透過鈉鉀和氫鉀離子交換而結合鉀離子而起作用，鉀離子被結合在陽離子結合孔（由鋯、矽和氧組成）中。由於孔的大小，它優先結合鉀離子，而不是更小或更大的陽離子。晶體結構包裹鉀，阻止其腸內迴圈。在體外，SZC結合的鉀是鎂或鈣≥9。3 倍，它對鉀的選擇性也是之前討論的樹脂≥25倍。
HARMONIZE是一項開放標籤的隨機、雙盲、安慰劑對照的III期臨床研究，試驗的匯入期2天，那些2天內達到正常血鉀的患者進入28天的維持期。84%的患者的血鉀水平在2小時內迅速得到糾正，在48小時內達標則是98%。平均而言，48小時的鉀降低水平為1mEq/l。與安慰劑相比，SZC的三種劑量（5克、10克和15克）都將鉀降低到正常範圍。
另一項對SZC的III期研究進行了12個月，研究設計與最初的高鉀血癥糾正階段相似，患者接受10 克SZC一日三次，持續1～3天，直到鉀小於5 mEq/l。隨後患者進入起始劑量每日5克的維持期，滴定以維持正常血鉀水平。在這項研究中，3/4患者有CKD，2/3的患者平時使用RAAS阻滯劑。82%的患者在使用SZC的24小時內達到了正常血鉀水平。維持期所需的平均SZC劑量為7。2 g。總的來說，74%的患者維持了他們的RAAS阻斷劑量，14%的患者實際上增加了劑量。相似的結果也在HARMONIZE研究的心力衰竭患者亞組的分析中可以看到。
一項II期、隨機、雙盲的心力衰竭患者服用SZC對比安慰劑的研究目前正在進行中，目的是最佳化RAAS抑制劑的劑量超過3個月。預計完成PRIORITIZE-HF研究的日期是2020年10月。
SZC在急性期給藥劑量為10毫克一日三次，此後降至每日5～10毫克。由於SZC不溶於水，不會全身吸收，遇水不膨脹，因此耐受性很高。與帕替羅莫相比，胃腸道相關的副作用更少見，與安慰劑類似。15克SZC劑量下發生高血壓和外周水腫的發生率不到1%，其他不良反應包括尿路感染。由於其起效快，SZC既可用於急性治療高鉀血癥，也可用於慢性維持治療。SZC可以一過性提高胃的pH值，因此，依賴酸性環境的藥物（如唑類抗真菌藥、抗逆轉錄病毒藥）應該間隔2小時後給藥。
結論
高鉀血癥是心力衰竭患者常見的危及生命的問題。SPS一直是慢性治療高鉀血癥的唯一選擇，且有其侷限性。近年來，有兩種新的治療選擇：帕替羅莫和SZC，SZC還可以治療急性高鉀血癥。
這兩個藥現已在北美和歐洲上市。SZC剛剛收到加拿大衛生部的合規通知。費用可能是一個障礙：在美國，8。4克帕替羅莫服用30天的費用是850美元，SZC 10毫克服用30天的費用稍微便宜一點，656美元。這兩種藥物尚未進行直接比較，但它們都在控制慢性高鉀血癥方面發揮作用，並允許RAAS抑制劑在心力衰竭、糖尿病和慢性腎臟病患者中繼續使用甚至加量使用。
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END
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