強森
專欄作者
從事新藥研發！學習一切與新藥相關的知識！藥學領域的一名小學生！
近年來，全球新藥開發程序提速，無論是數量還是質量，都在努力的滿足著當前尚未滿足的臨床需求。
在慢性代謝性疾病領域，糖尿病一直是困擾人類的重大難題之一，針對於此，全球的新藥開發尤為火熱，尤其是SGLT2~列淨類藥物，已上市多個品種。而令人更加驚喜的是，列淨類藥物所帶來的其他臨床獲益，仍在層出不窮！
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糖尿病流行病學及藥物開發概況
2019年，國際糖尿病聯盟（IDF）報道：全球約4。63億成年人患糖尿病，預計到2045年糖尿病患者可能達到7億；其中，糖尿病患者中以2型糖尿病患者為主，佔比超過90％。
當前新藥開發主要集中於SGLT2抑制劑、GLP-1受體激動劑、DPP-4抑制劑、AMPK激動劑、GCGr拮抗劑、GK激動劑、GPRII9激動劑、11β-HSD1抑制藥，等等。其中，SGLT2抑制劑一直給藥物開發者帶來驚喜，且受業界關注非常高！
圖1.1 國際糖尿病聯盟（IDF）/資料公告，
（圖片來源：https://diabetesatlas.org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes.html）
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1835年~SGLT2抑制劑的發現
1835年，從蘋果樹根中發現了非選擇性SGLT抑制劑根皮苷，後進一步發現了SGLT蛋白在腎小管介導的葡萄糖重吸收的生理特性。
在正常生理狀態下，機體腎小球每天濾過的葡萄糖約180g，腎小球濾過的葡萄糖在近曲小管中幾乎被完全重吸收，其中SGLT2參與了腎小球濾過液中90%葡萄糖的重吸收，其餘10%由SGLT1完成。
SGLT2抑制劑透過選擇性抑制SGLT2對葡萄糖的重吸收，降低腎糖閾，增加尿糖排洩，其作用機制獨立於胰島素對血糖的調控作用，不受人體胰島β細胞的分泌功能以及機體胰島素抵抗影響。
圖2.1 SGLT2調節的葡萄糖重吸收
（圖片來源：doi: 10.1016/j.ejps.2016.08.025）
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已上市的SGLT～2抑制劑類藥物
截至目前，全球已上市多個SGLT2抑制劑，分別為達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、伊格列淨、艾格列淨、託格列淨、魯格列淨；國內目前已上市多個SGLT2抑制劑，有達格列淨、卡格列淨、恩格列淨、艾格列淨4種。
達格列淨（Dapagliflozin）
達格列淨，開發公司為阿利斯康&百時美施貴寶，該藥可用作2型糖尿病成人患者控制血糖水平的輔助藥物，也可單獨用於對二甲雙胍不耐受的患者。2012年11月獲EMA批准上市；而美國地區，該品種經歷了拒絕上市、補充資料再申請，終於2014年1月獲FDA批准上市，為FDA批准的第2個SGLT-2抑制劑。
研究指出，無論對於初治還是使用其他口服降糖藥或胰島素未能達標的2型糖尿病患者，使用（加用）達格列淨後，空腹血糖、HbA1C與體質量均較基線有顯著下降，且低血糖風險未增加。常見不良反應有泌尿生殖系統感染、鼻咽炎、多尿、血脂異常、背痛等。PS：SGLT2抑制劑的使用對腎功有一定要求。
卡格列淨（Canagliflozin）
卡格列淨，開發公司為楊森製藥，2013年3月獲FDA批准上市，為FDA批准的首個SGLT-2抑制劑；用於治療成人2型糖尿病，可以單獨用藥，也可與二甲雙胍、磺醯脲類、吡格列酮以及胰島素等聯合用藥。卡格列淨除抑制SGLT-2外，對SGLT-1亦有抑制作用，可一定程度降低餐後血糖。降糖作用具有濃度依賴性。研究指出，卡格列淨可透過減少脂肪組織進而減重，並可輕度降低患者血壓。不良反應最常見為泌尿生殖道感染，還可見多尿、少數老年患者的體位性低血壓、頭暈等。
恩格列淨（Empagliflozin）
恩格列淨，開發公司為勃林格殷格翰&禮來，2014年EMA及FDA先後批准恩格列淨上市，無論單藥或與其他降糖藥物聯用，恩格列淨均可不同程度的降低患者的空腹血糖、餐後血糖及HbA1c。同樣，恩格列淨亦對患者的體重及血壓有正面作用。相較達格列淨而言，恩格列淨對腎功能的要求更低。常見不良反應有泌尿生殖道感染、多尿、鼻咽炎等。
伊格列淨（Ipragliflozin）
伊格列淨L-脯氨酸，由安斯泰來、日本壽製藥公司及默沙東聯合開發，2014年1月獲日本醫藥品醫療器械綜合機構（PMDA）批准上市，由上述三家公司在日本上市銷售；臨床用於II型/I型糖尿病的治療。
艾格列淨（Ertugliflozin）
艾格列淨，開發公司為勃林格殷格翰&禮來，用於治療2型糖尿病，是強效、選擇性SGLT-2抑制劑。2014年3月EMA批准該藥上市，可單獨給藥也可以與其他降糖藥物合併使用。艾格列淨在臨床試驗中展現出了良好的療效和安全性，已公佈的兩項3期臨床試驗資料顯示：與安慰劑對照組相比，無論是和二甲雙胍聯用，還是和Januvia（sitagliptin）聯用，ertugliflozin都能顯著降低患者的糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。
託格列淨(Tofogliflozin)
託格列淨，開發公司為中外製藥，用於2型糖尿病的治療，2014年5月在日本獲得批准上市，這種新型SGLT2抑制劑的優勢在於藥物的選擇性更高，可單獨用於治療2型糖尿病或與其他抗糖尿病藥物聯合應用。
魯格列淨（Luseogliflozin）
魯格列淨，開發公司為諾華，2014年5月在日本批准上市。臨床結果顯示，在降糖療效方面魯格列淨組2型糖尿病患者糖化血紅蛋白、空腹血糖、餐後2h血糖、體重控制優於安慰劑（P
圖3.1 已上市SGLT2/列淨類藥物~結構改造部位，
（圖片來源：doi: https://doi.org/10.1016/j.ejmech.2019.111773.）
4
SGLT2抑制劑的其他效果
雖然SGLT2抑制劑的降糖效果顯著，但所帶來的更多希望，是源於這類藥物其他臨床方面的獲益，關注度最大的為“心衰”、“減重”、“腎衰”。
心衰~多年已無新藥上市！
為什麼會對心衰關注度很大呢？還記得羅格列酮這個品種嗎？由於該降糖藥可增加心衰或心血管死亡風險而在美國市場退市，FDA也開啟了強制新型降糖藥物進行心血管研究~即CVOTs。而SGLT2抑制劑在心血管獲益方面獲得了非常好的臨床表現，如達格列淨、卡格列淨、恩格列淨，對於心衰適應症的臨床研究均處於臨床III期；近期發表於《新英格蘭雜誌》上的文章報道：恩格列淨可將心血管死亡事件或因心衰而住院的相對風險顯著降低25%。而反觀心衰適應症，已多年未有新藥上市！
減重~同樣需要新藥上
市！
自2012年第一個SGLT2抑制劑~達格列淨上市以來，這類藥物減重效果的薈萃分析即相繼發表：如卡格列淨（300mg規格）26周臨床試驗可減重近2。5公斤，52周則更加明顯。不過，對於穩定減重的治療效果還需進一步評價，是否呈劑量依賴同樣尚未有明確結果。
腎臟保護。
透過大量的臨床隨機對照研究發現，SGLT2抑制劑表現出了明顯的腎臟保護作用；並透過多種途徑發揮腎臟長期的保護，目前廣泛被認可的作用機制和假說包括：透過降糖作用保護腎臟、改善血液動力學、降血壓、降尿酸、改善腎臟缺氧、改善血脂異常、抑制腎臟中鈉氫交換蛋白，等等。
圖4.1 SGLT2抑制劑對更方面的獲益情況，
（圖片來源：https://doi.org/10.1016/j.jacbts.2020.02.004）
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國內SGLT2抑制劑的新藥開發統計
國內對於SGLT2抑制劑的開發，也有多個品種進入臨床，且最高階段已有III期品種江蘇恆瑞的恆格列淨、山東軒竹醫藥的加格列淨、廣東東陽光的榮格列淨。
前不久，恆瑞公示了恆格列淨第20個臨床試驗方案，已有3個不同的用藥方案進入臨床；山東軒竹醫藥開發的加格列淨，是繼依格列汀（DPP-4抑制劑）之後四環/軒竹醫藥開發的第2個降糖藥物；而東陽光的榮格列淨，也於前不久公示了其IIIa期臨床試驗，旨在評價榮格列淨在單純飲食和運動治療且血糖控制不佳的2型糖尿病患者中的療效。
除上述III期品種，國內藥企開發的SGLT2抑制劑還有處於臨床II期的泰格列淨、I期的萬格列淨，等等。
參考文獻
1。 Madaan， Tushar，Akhtar， Mohd。， Najmi， Abul Kalam， Sodium glucose CoTransporter 2 （SGLT2）inhibitors： Current status and future perspective， （2016）， doi：10。1016/j。ejps。2016。08。025
2。 A new class ofdrugs for heart failure： SGLT2 inhibitors reduce sympathetic overactivity。Journal of Cardiology 71 （2018） 471–476。doi。org/10。1016/j。jjcc。2017。12。004
3。 Synthetic strategyand SAR studies of C-glucoside heteroaryls as SGLT2 inhibitor： A review，European Journal of Medicinal Chemistry （2019）， doi：https：//doi。org/10。1016/j。ejmech。2019。111773。
4。 Mechanisms ofCardiovascular Benefits of Sodium Glucose Co-Transporter 2 （SGLT2） Inhibitors。https：//doi。org/10。1016/j。jacbts。2020。02。004。
5。https：//diabetesatlas。org/en/sections/worldwide-toll-of-diabetes。html
6。 圖中結構式源於：https：//doi。org/10。1016/j。ejmech。2019。111773
7。 《新英格蘭雜誌》
8。 CNKI
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