▎藥明康德內容團隊編輯
本週，阿爾茨海默病協會國際會議（AAIC-2021）在線上和美國丹佛舉行。AAIC是世界上專注於失智症科學研究的最大型且最具影響力的國際會議之一。多家生物醫藥公司報告了它們在失智症和阿爾茨海默病（AD）療法開發方面的最新進展。近年來的在研療法已經不再侷限於靶向澱粉樣蛋白或tau蛋白，今天我們來看一下
兩款分別靶向溶酶體功能和神經免疫系統中先天免疫細胞的療法的最新進展。
抗體療法降低特定失智症患者疾病進展速度47%
Alector公司公佈了在研
抗體療法AL001在治療額顳葉痴呆（FTD）患者的2期臨床試驗的12個月隨訪結果。
這些患者由於表達顆粒蛋白前體（progranulin，PGRN）的GRN基因出現突變而產生FTD症狀。
GRN基因指導編碼PGRN蛋白，這是人體免疫反應、溶酶體功能和大腦神經元存活的關鍵調節因子，在遺傳上與許多神經退行性疾病有關。
溶酶體是細胞中含消化酶的部分，可處理廢物並保持神經元的健康，它依賴於PGRN才能正常發揮作用
。GRN基因突變會影響神經元的溶酶體中PGRN蛋白的產生，進而引發進行性神經元退化和死亡。
AL001是一款潛在“first-in-class”單克隆抗體療法。它透過靶向名為sortilin的受體蛋白，提高PGRN的水平，實現對神經退行性疾病的治療。
今年7月初，Alector公司與葛蘭素史克（GSK）達成數額可達23億美元的研發合作，其中包括聯合開發AL001。
▲AL001透過靶向sortilin，可以提高PGRN的水平（圖片來源：Alector公司官網）
在AAIC-2021公佈的試驗結果顯示，AL001表現出良好的安全性和耐受性，並且迅速恢復血漿和腦脊液（CSF）中的PGRN蛋白水平。雖然這項2期臨床試驗的設計並沒有以檢驗臨床獲益為目標，然而，使用CDR plus NACC FTLD-SB量表（一種評估FTD症狀的工具）對臨床症狀的評估顯示，
接受AL001的患者，與匹配的歷史對照組相比，臨床症狀進展速度減緩47%。
▲AL001治療減緩患者疾病的臨床進展（圖片來源：Alector公司官網）
同時，與疾病相關的多個生物標誌物，包括與溶酶體功能、補體啟用、和神經元健康相關的生物標誌物都趨於正常或保持穩定。
目前，Alector公司在積極為檢驗AL001的關鍵性3期臨床試驗註冊患者。
酪氨酸激酶抑制劑3期臨床試驗改善AD患者認知指標
今日，AB Science在AAIC-2021上公佈了口服療法馬賽替尼（masitinib）治療AD患者的3期臨床試驗結果。結果顯示，masitinib在改善患者認知指標和日常生活能力指標方面表現出顯著效果。新聞稿指出，這是
靶向神經免疫系統中先天免疫細胞的藥物，首次在治療輕中度AD患者的3期隨機臨床試驗中獲得積極結果。
馬賽替尼是一種酪氨酸激酶抑制劑。它具有雙重作用機制，一方面，
透過特異性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性，它可以抑制肥大細胞（mast cells）的啟用。
肥大細胞是神經退行性疾病、炎症性疾病和腫瘤學中的重要靶點。它們的啟用介導的炎症反應可能是阿爾茨海默病疾病發生的因素之一。
此外，
馬賽替尼還能夠透過抑制MCSFR-1活性靶向巨噬細胞/小膠質細胞。
這些細胞在阿爾茨海默病的炎症反應中也起到重要作用。
▲馬賽替尼（masitinib）簡介（圖片來源：AB Science公司官網）
在名為AB09004的研究中，AD患者在接受標準治療之外，接受安慰劑或劑量為4。5 mg/kg/day的馬賽替尼的治療。試驗結果顯示，
接受治療24周後，與基線相比，馬賽替尼組的ADAS-cog評分降低1.46（意味著認知能力得到改善），安慰劑組評分增加0.69（意味著認知能力惡化）。
兩組之間的評分差距為-2。15 （97。5% CI，-3。48， -0。81， p=0。0003）。
使用評估日常生活能力的ADCS-ADL量表，馬賽替尼組的評分與基線相比提高1.01（意味著總體功能改善），安慰劑組評分降低0.81（意味著功能衰退）。
▲馬賽替尼和對照組在認知能力指標和日常功能指標上的表現（圖片來源：AB Science
官網）
AB09004臨床試驗研究員，巴黎Pitié Salpêtrière醫院記憶和阿爾茨海默病研究所主任Bruno Dubois教授說：“這些結果首次證明，一款靶向神經免疫系統中先天免疫細胞的藥物可能為輕中度AD患者帶來獲益。”
參考資料：
［1］ AB Science announced that results from its Phase 3 AB09004 study on mild to moderate Alzheimer’s disease have been presented at the AAIC。 Retrieved July 29， 2021， from https：//www。globenewswire。com/news-release/2021/07/29/2271601/0/en/AB-Science-announced-that-results-from-its-Phase-3-AB09004-study-on-mild-to-moderate-Alzheimer-s-disease-have-been-presented-at-the-AAIC。html
［2］ AB Science Corporate Presentation May 2021。 Retrieved July 29， 2021， from https：//www。ab-science。com/wp-content/uploads/2021/07/2021-07-07_AB_Science_Presentation。pdf
［3］ Alector Presents 12-Month Results from the INFRONT-2 Phase 2 Open-label Clinical Study of AL001 for the Treatment of Symptomatic Frontotemporal Dementia Patients with a Progranulin Mutation。 Retrieved July 29， 2021， from https：//investors。alector。com/node/7956/pdf
注：本文旨在介紹醫藥健康研究進展，不是治療方案推薦。如需獲得治療方案指導，請前往正規醫院就診。