2022年1月14-16日，第二屆中國血液學科發展大會以線上形式召開。本次會議以“強基礎、重臨床、促轉化——構築血液學創新發展新生態”為主題，眾多血液學界專家、同仁匯聚一堂，共同交流血液學前沿進展，探討未來發展方向。會上，廣西醫科大學第一附屬醫院賴永榕教授介紹了地中海貧血（地貧）治療的新進展，醫脈通將主要內容整理如下。

地貧的流行病學研究

地中海貧血簡稱地貧，又稱海洋性貧血、珠蛋白合成障礙性貧血，因最早發現於地中海沿岸國家而得名。地貧是一組遺傳性溶血性貧血，是由於珠蛋白基因（地貧基因）的缺陷使血紅蛋白中的一種或幾種珠蛋白肽鏈合成減少或不能合成，導致血紅蛋白的組成成分改變，繼而引發慢性溶血和貧血。地貧廣泛流行於地中海流域、中東、東南亞和我國南方地區，我國地貧基因攜帶率平均為8%，目前，全國有中間型和重型地貧患者約30萬人，廣西省地貧基因攜帶率約20%，為全國之最。

地貧的基因治療進展

地貧是一種單基因病，近十年來，研究者對地貧的基因治療進行了積極的探索，目前已經從實驗室走向臨床。2019年6月，betibeglogene autotemcel（beti-cel；含βA-T87Q珠蛋白編碼基因的自體CD34+細胞）獲歐盟批准，成為首款治療β-地貧的基因療法。β-地貧的基因治療是人類疾病治療史上的里程碑事件，使近7成患者基因治療後不再依賴輸血治療：一項試驗納入了22例輸血依賴型β-地貧患者（治療地點分佈在美國、泰國和法國）接受beti-cel治療，結果顯示，有效率為100%，68。18%（15例）的患者治療後不再依賴輸血治療，隨訪10年未發現嚴重副作用。

賴永榕教授表示，目前，提高胎兒期血紅蛋白HbF水平替代成人HbA是β-地貧治療的公認策略，因為β地貧患者的HbF水平越高症狀就越輕，提高HbF水平的兩種主要策略包括破壞抑制HBG轉錄的抑制因子表達和破壞HBG啟動子與轉錄抑制相關的序列，目前相關小樣本研究已經在國內逐步開展，初步結果顯示了較好的療效，賴永榕教授表示該療法有望優於beti-cel治療。

地貧的造血幹細胞移植進展

目前，造血幹細胞移植是治療地貧最成熟以及可根治的治療方法。根據賴永榕教授介紹，截至2021年4月，我國地貧移植例數為3812，廣西醫科大學第一附屬醫院共完成871例地貧的移植，移植數量排名第一，治癒率達94%，主要以HLA同胞全相合移植為主（617例），無關供者移植有190例，單倍體移植有64例。隨後，賴永榕教授介紹，廣西醫科大學第一附屬醫院近年來在移植治療地貧方面進展迅速，移植後併發症控制較好。相比於文獻報道，廣西醫科大學第一附屬醫院同胞移植後急性移植物抗宿主病（aGVHD）、移植後排斥反應和移植相關死亡的發生率相對較低（如下圖），3年無地貧生存率達94%。無關供者和單倍體移植的進展沒有單倍體移植成熟，相關研究探索也在進行中。

地貧的藥物治療進展

賴永榕教授表示，近年來，地貧在藥物治療方面也取得了不錯的進展。羅特西普（Luspatercept）是一種首創的紅細胞成熟劑（EMA），可調節晚期紅細胞的成熟。是一種可溶性融合蛋白，由人IgG1的Fc結構域與啟用素IIB型受體（ActRIIB）胞外結構域融合而成，作為一種配體陷阱，透過靶向結合可調節晚期RBC成熟的轉化生長因子（TGF）-β超家族的特定配體，減少Smad2/3訊號通路的啟用，改善無效紅細胞的生成，促進晚期紅細胞的成熟，提高血紅蛋白水平。目前成功用於治療地貧。BELIEVE研究是一項臨床III期隨機（2：1）、安慰劑對照研究，納入了11個國家的65箇中心的患者，評估了輸血依賴型β-地貧患者使用羅特西普（224例）和安慰劑（112例）治療的結果，研究的主要終點是第13-24週期間，紅細胞輸血負荷較基線減少≥33%，結果顯示羅特西普組21。4%的患者達到研究的主要終點，安慰劑組有4。5%，羅特西普可有效降低地貧患者輸血負擔，且總體安全性良好。此外，在2019年4月，美國FDA批准羅特西普用於治療輸血依賴型β-地貧成人患者。

此外，在2021年EHA會議上公佈的一項II期、雙盲、隨機（2：1）、安慰劑對照研究評估了羅特西普在非輸血依賴地貧患者中的療效，羅特西普組100例，安慰劑組50例，研究的主要終點是13-24週期間血紅蛋白水平較基線提高≥1。0g/dL，羅特西普組有77。1%的患者達到主要終點，安慰劑組沒有患者達到主要終點。賴永榕教授表示，羅特西普對非輸血依賴型地貧患者的療效更好，其不良反應主要為骨痛，總體安全性良好。

地貧的祛鐵治療動向

地貧患者鐵過載風險較高，因此祛鐵治療是地貧治療的重要手段。相關研究顯示，鐵過載患者（SF≥800μg/L）如不治療，絕大部分在10年內會出現併發症，而祛鐵治療可以減少地貧患者併發症，延長患者生存。《非輸血依賴型地中海貧血診斷與治療中國專家共識（2018年版）》和《重型β地中海貧血的診斷和治療指南（2017年版）》均表明祛鐵治療是地貧治療的關鍵措施之一。賴永榕教授介紹道，目前，國內有三種螯合劑用於地貧的祛鐵治療，包括去鐵胺、去鐵酮和地拉羅司。國際地中海貧血聯合會（TIF）對重型地貧祛鐵治療的推薦建議如下圖。

隨後，賴永榕教授介紹道，鐵過載的治療目標包括清除有毒的非結合不穩定鐵、降低血清鐵蛋白達到

最後，賴永榕教授強調，地貧不僅影響患者的生命，還會影響存活患者生活的諸多方面，包括社會、情感和心理的多方面挑戰，隨著地貧患者生命的延長，地貧的治療應該是全生命週期的管理，需要多學科協作，提高患者的生存率，改善患者的生活質量。

賴永榕 教授

醫學博士、博士生導師

廣西醫科大學第一附屬醫院大內科副主任、血液科主任

中華醫學會血液學分會全國常務委員

中國醫師協會血液科醫師分會全國常務委員

廣西血液病學會主任委員

承擔國家自然科學基金4項及教育部課題1項

獲廣西科技進步獎5項（一等獎1項；二等獎1項；三等獎3項）

發表科研論文100餘篇