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1982年，三家實驗室發現了首個確認的人類致癌基因RAS，並且克隆了三種變體：KRAS，HRAS和NRAS。KRAS是最常突變的致癌基因，出現在大約四分之一的人類腫瘤中。雖然它是治療癌症最具吸引力的靶點之一，但是科學家們也經過了三十多年的研究，才將它變成可以靶向的蛋白。去年5月，
安進（Amgen）公司的KRAS G12C抑制劑Lumakras獲得美國FDA的
加速批准
，標誌著打破KRAS“不可成藥”性的重大突破。
在發現KRAS G12C抑制劑之後，
科學家們已經將目標轉向其它KRAS突變體，以及開發能夠靶向多種、甚至全部KRAS突變體的泛KRAS（pan-KRAS）靶向療法。
泛KRAS靶向療法具有治療廣泛患者群體的潛力，包括攜帶KRASG12D，G12V，G13D，G12R，G12A突變，以及KRAS野生型擴增的癌症，以及對KRAS G12C抑制劑產生耐藥性的癌症。近日在Cancer Discovery上發表的一篇
綜述對開發突變體特異性和廣譜KRAS抑制劑的策略和它們的應用前景進行了盤點
。今天這篇文章裡，藥明康德內容團隊將與讀者分享這一綜述的精彩內容，點選文末“閱讀全文/Read more”，即可閱讀綜述全文。
靶向KRAS的廣闊前景
KRAS突變和野生型KRAS擴增在結直腸癌（美國~45%，中國~49%）、胰腺癌（美國~90%，中國~87%）、非小細胞肺癌（NSCLC，美國~35%，中國~13%）患者中經常出現。其中，
KRASG12C是NSCLC患者中最常見的KRAS突變，而KRASG12D和KRASG12V是結直腸癌和胰腺癌中最常見的突變。
雖然KRAS突變在多種癌症型別中代表著最常見的基因突變，在其它癌症中野生型KRAS擴增為主要型別（比如乳腺侵襲性導管癌、胃腺癌、食管和胃食管結合部癌）。一小部分患者會攜帶多種KRAS變異。
▲美國新確診癌症患者中不同KRAS突變的比例（圖片來源：參考資料［1］）
綜述作者的分析指出，2020年美國新確診癌症患者中，約11。6%的患者可能從KRAS靶向療法中獲益。
這一患者群體接近能夠從所有其它FDA批准的靶向療法中獲益的患者總和，顯示了靶向KRAS對改善患者結局的重大影響
。值得一提的是，從KRAS G12C抑制劑中獲益的患者群體只佔攜帶KRAS變異群體的一小部分。患者仍然需要靶向其它KRAS變異的療法。綜述作者認為，
靶向其它KRAS變異存在兩種策略，一種是開發突變體特異性KRAS抑制劑，另一種是開發泛KRAS抑制劑或蛋白降解療法。
突變體特異性KRAS抑制劑
KRAS G12C抑制劑的成功已經給開發突變體特異性KRAS抑制劑做出了概念驗證。安進的sotorasib和Mirati公司的adagrasib透過與處於失活狀態的KRAS相結合並將它鎖定在失活狀態，已經在臨床試驗中表現出可喜的抗癌活性。目前，大多數KRAS G12C抑制劑靶向KRAS的失活狀態。
▲部分在研突變體特異性KRAS抑制劑（圖片來源：參考資料［1］）
與眾不同的是Revolution Medicines公司開發的RMC-6291。
這款大環分子的作用方式像一款分子膠，將KRAS G12C和cyclophilin A粘合在一起，形成的三元複合體阻斷處於啟用狀態的KRAS G12C與RAS效應蛋白結合，從而抑制下游訊號傳導。
在今年AACR發表的臨床前研究顯示，這款KRAS G12C抑制劑在小鼠NSCLC模型中表現出比靶向失活狀態KRAS G12C突變體的抑制劑更強的抗癌活性。
▲Revolution Medicines公司的三元複合體平臺可以選擇性靶向啟用狀態的KRAS G12C（圖片來源：Revolution Medicines公司官網）
靶向KRAS G12C之外，下一個研究前沿是開發靶向所有其它KRAS突變體的有效療法。
由於其它KRAS突變體中不存在KRAS G12C突變中與藥物共價結合的半胱氨酸，
開發共價KRAS G12C抑制劑的策略並不見得可以用於靶向其它KRAS突變體。非共價抑制劑可能在這方面具有更好的前景。
Mirati和勃林格殷格翰公司在科學會議上報告了可以與KRAS G12D可逆性結合的抑制劑。Mirati的MRTX1133，和勃林格殷格翰的BI-KRASG12D2和BI-KRASG12D3在KRAS G12D驅動的腫瘤移植模型中已經顯示出活性。
Revolution Medicines公司利用其三元複合體平臺開發出一款靶向處於啟用狀態的共價KRAS G12D抑制劑。
它能選擇性與KRAS G12D突變體的天冬氨酸結合，有效抑制訊號通路傳導，並且不影響野生型的KRAS。在胰腺癌移植模型中，它驅動攜帶KRASG12D突變的腫瘤縮小並且表現出良好的耐受性。
圖片來源：Revolution Medicines官網
該公司靶向處於啟用狀態的KRAS G13C突變體的共價抑制劑也在臨床前實驗中顯示出抗癌活性。
泛KRAS靶向療法的開發策略
開發能夠抑制所有KRAS突變體活性的泛KRAS抑制劑具有治療廣泛攜帶KRAS突變癌症患者的潛力，在這方面，開發策略可細分為間接抑制和直接抑制兩個方面。
間接抑制策略
間接抑制KRAS活性的主要靶點包括SHP2和SOS1
。針對這些靶點的理論基礎是科學研究發現，多個致癌的KRAS突變蛋白（包括KRAS G12C）仍然在失活和啟用狀態之間轉換，並且依賴上游的啟用來發揮全部致癌能力。
SHP2抑制劑能夠擾亂SOS1介導GTP取代與KRAS結合的GDP，從而抑制KRAS的啟用。
而且，SHP2抑制劑還可能調節T細胞和巨噬細胞，激發抗腫瘤免疫反應。目前已經有至少9款SHP2抑制劑在臨床試驗中接受檢驗。其中，
Revolution Medicines的RMC-4630，諾華的TNO155和艾伯維的JAB-3068已經進入2期臨床開發階段。
▲部分在研SHP2抑制劑（圖片來源：參考資料［1］）
SOS1抑制劑阻斷鳥嘌呤核苷酸交換因子（GEF）SOS1蛋白與處於失活狀態的KRAS結合，防止GTP替換GDP，從而抑制KRAS的活性。
勃林格殷格翰的BI 1701963是首先進入臨床試驗的SOS1抑制劑。初步臨床試驗結果顯示，BI 1701963作為單藥療法表現出良好的耐受性，在攜帶KRAS突變的31名患者中，7名患者疾病穩定。這一試驗的主要目的是衡量BI 1701963的耐受性，以及確認在組合療法2期臨床試驗中的推薦劑量。Revolution Medicines（RMC-5845），Schr dinger（SDGR5）、Genhouse Bio（GH52）、Erasca（ERAS-9）、和Mirati Therapeutics的SOS1抑制劑均處於臨床前階段。
▲部分在研SOS1抑制劑（圖片來源：參考資料［1］）
由於SOS1抑制劑和SHP2抑制劑都讓KRAS更多時間處於與GDP結合的失活狀態，因此它們與和失活KRAS結合的突變體特異性抑制劑（比如KRAS G12C抑制劑）聯用具有很好的科學基礎。
臨床前研究也已經顯示SHP2抑制劑/KRAS G12C抑制劑組合，以及SOS1抑制劑/KRAS G12C抑制劑組合表現出協同效應和增強的抗癌效果。目前，這些組合正在臨床試驗中接受檢驗。
直接抑制策略
使用KRAS片段篩選和基於結構的藥物設計，勃林格殷格翰公司報告發現了直接作用於KRAS的泛KRAS抑制劑，和泛KRAS蛋白降解劑。在多種KRAS驅動細胞系中，泛KRAS抑制劑表現出活性，攜帶HRAS和NRAS突變的細胞系對它並不敏感。
重要的是，該泛KRAS抑制劑對一系列攜帶KRAS擴增的細胞系也表現出活性，而不影響KRAS複製數正常的細胞。
以PROTAC為代表的蛋白降解劑能夠利用細胞的蛋白降解機制，靶向降解特定蛋白。這種新興的治療模式可能提供降解所有KRAS突變體的手段。
目前，科學家已經成功將靶向KRAS G12C的共價抑制劑轉變為PROTAC分子，不過與靶點共價結合的PROTAC分子在降解KRAS的過程中也被消耗了，因此與共價KRAS G12C抑制劑相比，優勢並不明確。
勃林格殷格翰公司已經報告生成了選擇性降解KRAS的PROTAC蛋白降解劑，它能夠降解所有常見的KRAS突變體，同時並不影響NRAS和HRAS。
理論上講，PROTAC蛋白降解劑具有更快速和更持久阻斷KRAS訊號通路的潛力。而且，透過選擇合適的E3連線酶，PROTAC分子可能獲得組織選擇性。不過，這種作用方式是否能夠更好地預防耐藥性的產生仍然需要實驗檢驗，因為PROTAC分子需要面對與蛋白降解過程相關的不同耐藥性產生機制。
▲部分在研泛KRAS抑制劑（圖片來源：參考資料［1］）
泛KRAS靶向療法和KRAS突變體特異性靶向療法的比較
文章作者表示，KRAS突變體特異性藥物和泛KRAS藥物具有不同的優點和缺陷。
KRAS突變體特異性藥物具有多種優勢，首先這類藥物預計會
對明確限定的患者群體產生深度和持久的靶點抑制，
而且它因為抑制野生型KRAS而產生毒副作用的風險較低，
與其它藥物聯用的可能性較高。
在未來的臨床研究和實踐中，這類藥物是早期治療環境下顯而易見的選擇，不論作為單藥還是與其它靶向和免疫療法聯用。然而，能否在靶向KRAS G12C和KRAS G12D之外，發現靶向其它KRAS突變體的抑制劑仍然需要實驗驗證。近日在AACR大會上，加州大學舊金山分校的Kevan M。 Shokat博士團隊揭示了能夠靶向KRAS G12S突變的化合物，顯示了靶向其它KRAS突變體的前景。
泛KRAS藥物則需要面對因為抑制野生型KRAS功能而產生的耐受性問題。
小鼠的實驗顯示，敲除KRAS雖然不會立即產生毒性，但是在動物達到8個月大時會降低它們的存活率。在人類的正常組織中抑制或降解野生型KRAS的後果仍然需要澄清。
泛KRAS藥物的優勢在於可以治療廣泛患者群體，尤其是不能從已有KRAS突變體特異性抑制劑獲益的患者。
泛KRAS藥物是治療野生型KRAS驅動癌症的首選，這包括野生型KRAS基因擴增，以及由於抑癌基因NF1丟失而驅動的癌症，以及1型神經纖維瘤病和相關癌症。
泛KRAS藥物可能更利於治療攜帶多種KRAS突變體的患者，或者克服患者透過KRAS蛋白突變產生的獲得性耐藥性。
▲突變體特異性KRAS藥物和泛KRAS藥物的特徵（圖片來源：參考資料［1］）
展望未來
作者表示，無論在突變體特異性KRAS抑制劑，還是在泛KRAS抑制劑和降解劑方面，令人興奮的科學進展已經不斷湧現。靶向KRAS G12C以外突變體的篇章正在被書寫。他們認為這兩類KRAS藥物具有高度互補的治療理念，綜合使用有望克服所有攜帶KRAS突變的癌症。
參考資料：
［1］ Hofmann et al。， （2022）。 Expanding the Reach of Precision Oncology by Drugging All KRAS Mutants。 Cancer Discovery， doi： 10。1158/2159-8290。CD-21-1331
［2］ RMC-6291， a Next-Generation Tri-Complex KRASG12C（ON） Inhibitor， Outperforms KRASG12C（OFF） Inhibitors in Preclinical Models of KRASG12C Cancers。 Retrieved April 21， 2022， from https：//s3。us-west-2。amazonaws。com/rvmdpubs。revmed。com/2022/AACR_2022_Nichols。pdf
［3］ RMC-9805 （RM-036）， a First-in-Class， Orally-Bioavailable， Tri- Complex Covalent KRASG12D（ON） Inhibitor， Drives Profound Anti- Tumor Activity in KRASG12D Mutant Tumor Models。 Retrieved April 21， 2022， from https：//s3。us-west-2。amazonaws。com/rvmdpubs。revmed。com/2022/AACR_2022_Knox。pdf
［4］ Special symposium commemorates 40th anniversary of KRAS discovery。 Retrieved April 21， 2022， from https：//www。aacrmeetingnews。org/news/special-symposium-commemorates-40th-anniversary-of-kras-discovery/？utm_source=twitter&utm_medium=social&utm_campaign=AACR-2022-Post1-assoc-twitter-share&utm_content=link-share&sf163723308=1
［5］ Herdeis et al。， （2021）。 Stopping the beating heart of Cancer： KRAS reviewed。 Current Opinion in Structural Biology， https：//doi。org/10。1016/j。sbi。2021。06。013
［6］ Liu et al。， （2019）。 Targeting the untargetable KRAS in cancer therapy。 Acta Pharmaceutica Sinica B， https：//doi。org/10。1016/j。apsb。2019。03。002
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