EJC｜神經母細胞瘤的新靶點及優先開發藥物列表

撰文 | 吳俁王智軒蘇明衛審稿 | 黎陽

中山大學孫逸仙紀念醫院兒童醫學中心腫瘤科

責編 | 周葉斌

神經母細胞瘤是兒童最常見的顱外實體瘤，也是兒童惡性腫瘤致死的主要原因之一，其中近半數為高危型別。即使接受高強度的綜合治療，包括標準誘導化療、手術、放療、大劑量鞏固化療（如造血幹細胞移植）、GD2靶向單克隆抗體的免疫治療以及維甲酸的誘導分化治療等，仍有近一半神母患兒在治療後復發。尤其是診斷為高危神母以及復發或難治性神母患兒，目前迫切需要能夠提高生存率和降低長期毒性的新藥。

神經母細胞瘤新藥開發戰略（NDDS）由兒童癌症創新療法（ITCC）聯盟、歐洲兒童和青少年癌症研究網路，以及國際兒科腫瘤學會歐洲神經母細胞瘤小組（SIOPEN）於2012年發起，旨在提供國際公認的、應該優先進入兒科臨床試驗的生物學驅動的優質遺傳靶點和藥物選擇，以加速神經母細胞瘤的新藥開發。

2020年5月12日，來自各國的腫瘤學家在

European Journal of Cancer

線上發表綜述文章

Accelerating drug development for neuroblastoma:Summary of the Second Neuroblastoma DrugDevelopment Strategy forum from Innovative Therapiesfor Children with Cancer and International Society of Paediatric Oncology Europe Neuroblastoma

，

詳細總結了第二屆NDDS論壇的會議紀要。

第一次 NDDS 會議（NDDS1）

確定了研究靶點的優先順序，為臨床醫生設計藥物早期和晚期臨床研究提供了資訊，同時著重強調了製藥行業和監管機構所感興趣的藥物靶點、作用機制和藥物等

（下表）。

NDDS中優先靶點的早期兒科臨床試驗的現狀

NDDS1擬定出9個最優先神經母細胞瘤靶點：

ALK、MEK、CDK4/6、MDM2、CHK1、BIRC5、BET、Aurora A和mTORC1/2

，其中部分藥物目前已進入臨床實驗中。

第二次NDDS會議（NDDS2）在NDDS1的基礎上，增加邀請了北美和歐洲的學者，以實現達成跨大西洋共識的目標，並進一步加強全球在神母這種罕見疾病方面的合作。

NDDS2主要關注腫瘤遺傳靶點或作用機制，根據腫瘤生物學原理和對這些靶點具有明確作用機制的藥物研究進展確定靶點的研究優先順序順序，然後結合最新研究資料，預選了40個治療靶點並對其作用機制進行評估

（下圖）。

已審查和確定優先次序的靶點總結

已確定為高優先順序的靶點主要分為三類，包括正在兒科臨床試驗中的藥物優先靶點、仍未在兒童群體中進行藥物早期臨床試驗中的優先靶點，以及在成人/兒童群體均無可用藥物的優先靶點。

其中

正在兒科臨床試驗中的藥物優先靶點有

：ALK、Aurora A、CDK4/6、WEE1、mTORC1/2、CHK1、BCL2、MDM2、MEK、PARP1、多胺途徑和BET，它們的臨床發展狀況總結如下：

已在兒科臨床試驗中使用的藥物及其在神經母細胞瘤的發展進展

ALK和Aurora A是高度優先的藥物靶點，如克唑替尼（crizotinib）、勞拉替尼（lorlatinib）、阿立塞替（alisertib）等藥物現已進入聯合試驗中進行測試；CDK4/6抑制劑瑞博西尼（ribociclib）已完成了單藥測試；一些較新的靶點如BET、多胺途徑的研究目前主要透過影響MYCN相關蛋白等來下調MYCN的表達，相對應的實驗仍在進行中。其餘靶點蛋白雖然在最近開始了兒科臨床試驗，但尚無結果。

目前

仍未在兒童群體中進行藥物早期臨床試驗中的優先靶點有

：ATR、CDK2/9和CDK7，它們的臨床發展狀況總結如下：

尚未在兒科早期臨床試驗使用的藥物及其在神經母細胞瘤的發展進展

ATR的活化可促進DNA損傷和並降低細胞複製期間的存活率，MYCN的表達失調會啟用ATR；對CDK2/9的抑制破壞了MYCN和pTEFb （CDK9-CyclinT1）之間的相互作用，導致MYCN蛋白表達降低和MYCN活性受損；CDK7在轉錄起始中誘導MYCN下調並影響MYCN擴增細胞系中的驅動轉錄程式。雖然這三種靶點的作用機制不同，其藥物應用的主要目的均為降低MYCN的表達與活性。

目前

在成人/兒童群體均無可用藥物的優先靶點有

：MYCN、TERT 介導/端粒維持、ALT、ATRX、BRIP1、RRM2和BIRC5，它們的臨床發展狀況總結如下：

沒有可用藥物的優先靶點及其在神經母細胞瘤的發展進展

MYCN的高水平擴增與神經母細胞瘤強侵襲性密切相關，是藥物開發的重中之重，但目前暫無直接靶向MYCN的治療方法，因此針對合成致死相互作用或抑制MYCN相關調節蛋白的“迂迴戰術”正在逐漸受到重視。該方向靶點主要包括Aurora A、BET、CDK7、CDK9，未來數年間可能會有MYCN的間接抑制劑進入臨床應用。

TERT和ALT是高危神經母細胞瘤預後不良的標誌物，靶向端粒酶活性和ALT通路雖然是一種治療高危神經母細胞瘤的新方法，但目前尚無臨床候選藥物可用。核苷類似物6-thio-dG是一種靶向端粒酶活性的新型藥物，在治療神經母細胞瘤方面具有廣闊的臨床應用前景，目前正等待臨床試驗。

BRIP1是與複製應激相關的新靶點，FOXM1是細胞週期和DNA損傷反應的關鍵調節因子，也是針對複製應激的潛在靶點。由MYCN驅動的腫瘤可能會暴露在高水平的複製應激下，但同時存在有效的機制來克服致命的DNA損傷水平，因此此類靶點通常能夠發揮多種功能來保護細胞免受複製應激，但目前這些靶點中仍無特異性抑制藥物可用。

除以上靶點藥物治療之外，免疫療法現已成為高危神經母細胞瘤治療的一個組成部分。最新的治療探索是將抗GD2靶向治療與化療相結合，該療法正透過多中心協作的臨床研究進行驗證。由於神經母細胞瘤細胞低表達MHC-I，分泌有助於免疫逃避的細胞因子，且存在能抑制機體主動免疫殺傷機制的腫瘤微環境；因此目前的免疫治療策略主要基於克服神經母細胞瘤的免疫抑制作用，旨在利用小分子藥物的靶向和非靶向效應來加強抗腫瘤的被動和主動免疫效應。

在研發新的神經母細胞瘤藥物時，還需為早期臨床試驗制定“有效標準”，以確保能評估單一藥物或藥物聯合治療的療效。藥物的研發也應按照從首次兒童臨床試驗快速過渡到一線試驗的三個步驟（早期臨床試驗、隨機 II 期試驗和一線III期試驗）中，以縮短藥物研發的程序（如下圖）。

神經母細胞瘤的臨床藥物開發方案，從實驗室到臨床的三個步驟

鑑於神經母細胞瘤中沒有單一的遺傳驅動因素，且存在多個表觀遺傳事件和免疫系統的相互作用，研發藥物同時也應當重點關注組合策略。在藥物開發的早期階段，就應當儘早考慮建立最佳的組合可能。在允許的情況下，新藥的臨床開發從開始即應評估聯合用藥，或透過一個短期的單藥“磨合”階段後進入聯合用藥，從而使早期研究能夠儘快聯合目前主流化療方案或其他靶向治療。

總體而言，NDDS2根據腫瘤生物學和靶點作用機制的藥物研究進展，把40個神母研究靶點中的 22個確定為高優先順序，其中12個已進入兒童臨床試驗且已有對應的藥物，3個目前已進入成人臨床試驗但尚未進入兒童的臨床試驗，還有7個甚至仍未開始臨床試驗。出於兼顧探索新藥以及儘快將新藥轉化為臨床“一線”用藥的考慮，

臨床醫生應該著重關注這3個仍未進入兒童臨床試驗的靶點相關的開放性研究；同時製藥公司也應著力於投入精力和成本對目前無藥可用的靶點進行研發。

第二次NDDS會議希望透過評估這些靶點及藥物，推動學界和業界通力合作儘早開展藥物聯合應用的臨床研究：只需三步即可將有效的藥物從“首例應用於兒童”到臨床“一線”用藥，以確保患兒能儘快透過新藥研發而得到臨床獲益。

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