2021 年 10 月 4 日北京時間 17 時 30 分許，美國生理學家戴維·朱利葉斯（David Julius）和美國分子生物學家阿爾代姆

·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）

因發現溫度和觸覺感受器獲得 2021 年諾貝爾生理學或醫學獎。

2021年諾貝爾生理學或醫學獎得主：戴維·朱利葉斯（David Julius）和阿爾代姆·帕塔普蒂安（Ardem Patapoutian）

https：//juliuslab。ucsf。edu/people/david-julius-phd

戴維·朱利葉斯

（David Julius），1955 年出生於美國紐約。1984 年於美國加利福尼亞大學伯克利分校（University of California， Berkeley）畢業並獲得博士學位，曾於美國哥倫比亞大學（Columbia University）做博士後研究，1989 年入職美國加利福尼亞大學舊金山分校（University of California， San Francisco），現為該校教授。朱利葉斯曾獲得 2010 年度邵逸夫獎，2020 年獲科學突破獎。

https：//patapoutianlab。org/people

阿爾代姆·帕塔普蒂安

（Ardem Patapoutian），1967 年出生於黎巴嫩貝魯特。年輕時，他從飽受戰爭蹂躪的貝魯特搬到美國洛杉磯，1996 年於美國加州理工學院（California Institute of Technology）獲得博士學位。他曾是加利福尼亞大學舊金山分校的博士後研究員（University of California， San Francisco）。自 2000 年以來，他是美國斯克裡普斯研究中心（Scripps Research）的一名科學家，現在他是那裡的教授。自 2014 年以來，他一直是霍華德·休斯醫學研究（Howard Hughes Medical Institute）所的研究員。

我們感知熱、冷和觸覺的能力對於生存至關重要，這是我們與周圍世界互動的基礎。在日常生活中，這些感覺的存在被認為是理所當然，但感知溫度和壓力的神經衝動究竟如何產生？今年的諾貝爾獎獲得者解決了這個問題。

戴維·朱利葉斯利用辣椒素（一種來自辣椒的刺激性化合物，可引起灼燒感）來識別面板神經末梢中對熱有反應的感受器。阿爾代姆·帕塔普蒂安利用壓敏細胞發現了一種可對面板和內臟中的機械刺激做出反應的新型感受器。這些突破性發現引領了一系列密集的研究活動，使得我們對神經系統如何感知熱、冷和機械刺激的理解迅速加快。兩位獲獎科學家發現了感官與環境之間複雜相互作用中的關鍵性缺失環節。

我們如何感知世界？

人類面臨的一大謎題，就是我們如何感知所處的環境。幾千年來，這一機制激發著我們的好奇心，例如眼睛如何檢測光線，聲波如何影響我們的內耳，以及不同的化合物如何與我們鼻子和嘴巴中的感受器相互作用，產生嗅覺和味覺。我們還透過其他方式來感知周圍的世界。想象一下在炎熱的夏天赤腳走過草坪，你可以感受到太陽的熱力、風的撫摸以及腳下的每一片草葉。對溫度、觸覺和運動的感知至關重要，幫助我們適應不斷變化的環境。

17 世紀，哲學家勒內·笛卡爾（René Descartes）設想了將面板的不同部分與大腦聯絡起來的“線”。透過這種機制，接觸明火的腳會向大腦傳送機械訊號。後來的發現表明，人體存在特化的感覺神經元，能記錄我們周圍環境的變化。約瑟夫·厄爾蘭格（Joseph Erlanger）和赫伯特·加塞（Herbert Gasser）發現，機體存在不同型別的感覺神經纖維，能對不同刺激作出反應，例如對疼痛和非疼痛觸控的反應，二人因此獲得了 1944 年諾貝爾生理學或醫學獎。隨後，科學家證明神經細胞已經高度特化，以檢測和轉導不同型別的刺激，這令我們能夠對周圍的環境進行細微的感知。例如，我們能夠透過指尖感受表面紋理差異，也能辨別令人愉悅的溫暖和令人痛苦的灼燒。

圖 1：描繪哲學家勒內·笛卡爾設想中熱量如何向大腦傳送機械訊號的插圖。

在戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安的發現之前，我們對神經系統如何感知和詮釋環境資訊的理解中包含一個尚未解決的基本問題：溫度和機械刺激如何在神經系統中被轉化為電脈衝？

“熱”的科學

在 20 世紀 90 年代後期，美國加利福尼亞大學舊金山分校的戴維·朱利葉斯在對化合物辣椒素（capsaicin）如何引發接觸辣椒時的灼燒感的分析中，看到了勝利的曙光。彼時我們已知辣椒素可以啟用引起疼痛感受的神經細胞，但這種化學物質具體如何起到這個作用，仍是未解之謎。朱利葉斯和同事建立了一個包含數百萬個 DNA 片段的文庫，這些片段對應感覺神經元表達的基因，它們可以對疼痛、熱和觸覺做出反應。

朱利葉斯和同事假定這個 DNA 庫中包含了編碼與辣椒素反應的蛋白質的 DNA 片段。他們在一般不對辣椒素起反應的體外培養細胞中，將上述 DNA 文庫的基因單獨表達了出來。經過大量的工作和艱苦的搜尋，他們確定了一個能夠使細胞對辣椒素敏感的基因——機體感受辣椒素的基因被發現了！進一步的實驗表明，他們找到的這個基因編碼了一種新的離子通道蛋白，這一辣椒素受體後來被命名為 TRPV1。當朱利葉斯探索這種蛋白質對熱的反應能力時，他意識到這是一種熱敏受體，它能在令人感到疼痛的溫度下被啟用。

圖 2 戴維·朱利葉斯使用辣椒中的辣椒素鑑定出了 TRPV1，這是一種由傷害性溫度啟用的離子通道。科學家隨後還鑑定出了其他相關的離子通道，我們現在知道了不同的溫度在神經系統中誘發電訊號的機制。

TRPV1 的發現是一項重大突破，這為揭開其他溫度感應感受器開闢了道路。戴維·朱利葉斯和阿爾代姆·帕塔普蒂安各自獨立地使用化合物薄荷醇（menthol）鑑定出 TRPM8——一種被證明會被寒冷啟用的感受器。隨後，人們發現了能被一系列不同溫度啟用的、與 TRPV1 和 TRPM8 相關的其他離子通道。許多實驗室開展了相關的研究專案，他們利用沒有這些新基因的基因工程小鼠來研究這些通道在熱感覺中的作用。而正是戴維·朱利葉斯對 TRPV1 的發現，使我們得以瞭解不同溫度在神經系統中誘發電訊號的機制。

“壓力”研究

當人體感知溫度的機制被不斷揭開時，科學界仍不清楚人體將機械刺激轉化為觸壓覺的機制。此前，研究人員曾在細菌中發現了能感知機械力的受體，但脊椎動物的觸覺機制仍然未知。在位於美國加利福尼亞州拉霍亞的斯克裡普斯研究所，阿爾代姆·帕塔普蒂安希望能鑑定出人體中尚未被發現的、能被機械刺激啟用的感受器。

帕塔普蒂安與合作者們首先鑑定出了一種細胞系，當用微量移液頭戳中單個細胞時，它們都會發出一個可測量的電訊號。他們首先假設被機械力啟用的感受器是一種離子通道受體，隨後識別出編碼該感受器的 72 個候選基因。他們透過將細胞中這些基因一一沉默，以尋找在這個細胞系中負責感知機械力的基因。經過一段艱苦的研究過程，帕塔普蒂安和同事們成功地確定了一個基因，當它被沉默之後，細胞對微量移液頭的戳刺不再敏感。自此，他們發現了一種全新的、對機械力敏感的離子通道，並以希臘語中表示“壓力”的詞彙，將其命名為 Piezo1。他們還發現了一個與

Piezo1

相似的基因，並將其命名為

Piezo2

，它在感覺神經元中處於高表達水平。透過進一步研究，他們證實 Piezo1 和 Piezo2 是離子通道感受器，對細胞膜施加壓力可直接啟用這兩種感受器。

圖3：帕塔普蒂安使用體外培養的、對機械力敏感的細胞來識別能被機械力啟用的離子通道。經過艱苦的研究工作，他們確定了第一個編碼感知機械力離子通道的基因

Piezo1。基於與 Piezo1 的相似性，他們發現了第二個同類基因 Piezo2。

基於這些突破性研究，帕塔普蒂安團隊以及其他研究團隊發表了一系列論文，證明 Piezo2 離子通道對觸覺至關重要。相關研究還證明，Piezo2 在感知身體位置和運動（也稱為本體感覺）中發揮著關鍵作用。此外，機械力感知蛋白（離子通道） Piezo1 和 Piezo2 已被證明參與調控血壓、呼吸和排尿等其他重要的生理過程。

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塑造感覺

今年諾貝爾獎獲得者關於 TRPV1、TRPM8 和 Piezo 通道家族的突破性發現，使我們理解了冷、熱、機械作用力如何觸發神經衝動，以及人類感知並適應外界刺激的機制。TRP 通道家族正是我們溫度感知能力的核心。Piezo2 離子通道則賦予了我們觸覺，以及獲得本體感覺的能力。人體還有大量其他生理功能賴於 TRP 和 Piezo 通道家族，它們均建立在機體對溫度和機械作用力等其他刺激的感受之上。基於今年獲諾貝爾獎的發現還有眾多研究正在進行之中，研究者正致力於闡明它們在各種生理過程中的功能。這些知識將大範圍應用在開發眾多疾病療法的過程中。

圖4。 今年諾貝爾獎獲得者的開創性發現，解釋了熱、冷和觸覺如何在我們的神經系統中觸發訊號。獲獎者發現的離子通道對許多生理過程和疾病至關重要。

值得一提的是中國學者在該領域也有長足的研究：

空軍軍醫大學（原第四軍醫大學）全軍神經科學研究所神經生理研究室胡三覺教授。自上世紀50年代以來，主要從事疼痛機制的研究。1959年曾參與針刺鎮痛原理的早期研究，是我國最早以現代科學實驗證明針刺鎮痛作用論文的作者之一，該項工作對當時興起的中西結合，以現代科學技術整理與研究針刺原理的熱潮起到了推動作用。70年代初，發現了脊髓下行抑制在針刺鎮痛中的重要作用，為闡明針刺鎮痛在中樞內的作用途徑做出了重要貢獻，得到了學術界的公認。1989年，首次發現交感神經對痛感受器活動的興奮作用，闡明瞭灼性痛發生的一個關鍵機制，國際疼痛學權威雜誌《Pain》發表特約評論給予了高度評價，被當代國際著名疼痛學教科書（TEXTBOOK OF PAIN， Wall & Melzack， 1999）選用。近年帶領課題組建立了背根節慢性壓迫（CCD）模型，發現膜電位振盪是慢性痛訊號產生與調控的基礎，揭示了受損感覺神經元交感敏化的PKA-膜振盪機制。近10多年，在深入研究慢性痛發生機制的同時，透過神經科學與非線性科學的交叉，率先開展了神經元活動非線性特徵的研究。發現了多種放電序列的非線性時間模式，包括加週期分岔，整數倍，慢波振盪與陣發放電的串間序列模式等；首次論證了不規則自發放電序列的混沌性質；發現了神經元“非週期敏感”，“臨界敏感”以及“觸發振盪”等反應性與動力學狀態相關的新現象，闡明瞭神經元的敏感性依賴於動力學系統的分岔、激變與混沌性質的機制；發現了放電時間序列混沌模式透過突觸傳遞的規律，證明短時程陣發放電模式具有較高的傳遞效率。此外還揭示了噪聲對神經元興奮性的影響以及“極限環動態雙穩態隨機共振”新機制。上述系列發現，從新的角度揭示了神經元興奮性變化的本質過程，拓寬了探索大腦資訊編碼奧秘的途徑。採用神經纖維細束分離技術，分離太鼠尾神經的C類纖維，記錄面板感受野注射復臺致痛劑引起的多覺型傷害性感受器的持續放電（慢性痛放電）。剌激支配感受野的交感神經可使這種單位持續放電數量顯著增多，部分單位為先易化後抑制。這種交感神經效應時程較長，可以反覆激發。區域性動脈注射去甲腎上腺素也引起類似效應，結果證實交感神經能夠易化多覺型傷害性感受器的持續放電。提示處於持續放電狀態的多覺型傷害性感受器對交感神經的易化機制。