眾所周知，高血壓是心血管疾病最主要危險因素［1］。
維持正常的人體血壓值，對降低心血管疾病的發生率和死亡率有重要意義，而血壓調節離不開人體中鹽和體液的健康平衡。
世界衛生組織推薦的每天最多鹽攝入量為5克，但是事實上全球平均每天的鹽攝入量為8-10克［2］。
此前的研究表明，
減少飲食中鈉離子（Na
+
）的攝入能夠顯著降低高血壓及其相關疾病的發生
。因此，對於心血管疾病危險人群，醫生一般會建議清淡
（低鹽、低脂）
飲食，尤其是鹽敏感性血壓（SSBP）人群。
那麼“吃鹹了”是如何影響血壓的呢？機體中的免疫細胞在這一生理過程中扮演什麼角色呢？
近期，
範德堡大學的Annet Kirabo和她的研究團隊
，在心血管疾病領域著名期刊
Circulation Research
發表重要研究成果，揭示了過多鹽攝入透過啟用NLRP3炎症小體，導致血壓升高的潛在機制［3］。
他們發現，
高濃度鹽處理能促進抗原呈遞細胞中NLRP3炎症小體啟用
，
而這種啟用依賴於上皮鈉通道（ENaC）和IsoLG-加合物的形成
。NLRP3基因缺失能夠減弱高鹽飲食誘導血壓升高的效應，移植正常表達NLRP3的抗原呈遞細胞，又能夠重建高鹽誘導高血壓的效應。
這項研究不僅
揭示了NLRP3啟用參與鹽敏感性高血壓的新機制，還為鹽敏感性血壓人群的診斷提供了新的潛在生物標誌物
。
論文首頁截圖
鹽敏感性血壓是一種血壓對鹽負荷和鹽消耗變化過度反應生理現象，在普通人群中出現的機率為25%，而在高血壓人群中出現這一現象的機率為50%。
此前，已經有證據表明
高鹽飲食會誘發自身免疫和炎症反應
，但是其中的生理機制尚不清楚。固有免疫和適應性免疫在鹽敏感性高血壓發生的病理機制中發揮重要作用，多項研究表明，
高NaCl濃度能夠誘導小鼠的巨噬細胞和T細胞呈現促炎狀態
。
Annet Kirabo團隊此前的研究發現，
過量的細胞外鈉能夠促進樹突細胞中IL-1β的生成，進而刺激T細胞產生IL-17A來介導鹽敏感性高血壓
。
IL-1β水平在高血壓患者血漿中升高，炎症小體，尤其是NLRP3炎症小體是迴圈中IL-1β的主要來源。然而，
抗原呈遞細胞的炎症小體啟用是否在鹽敏感性高血壓的發病中起作用尚不清楚。
在本研究中，Kirabo團隊假設鈉依賴於ENaC進入抗原呈遞細胞，透過IsoLG的形成啟用NLRP3炎症小體，導致鹽敏感性高血壓。
前文已經提到，高NaCl濃度能夠誘導小鼠的巨噬細胞和T細胞呈現促炎狀態，那麼對人單核細胞進行高鹽處理後，細胞的轉錄表達譜會發生那些變化呢？
為了解答這一問題，Kirabo和她的同事
收集了11名血壓正常成年人的單核細胞
，在體外給予不同鹽濃度
（150 mMol/L 或190 mMol/L）
處理72小時後，進行RNA測序。
他們對鈉轉運、NOX和NLRP3炎症小體相關基因的表達進行分析，結果發現：在
高鹽條件下，NOX2以及轉運和通道相關的基因表達增加
。此外，
NLRP3炎症小體啟用相關基因
（如IL-1β，IL-18，IL18R1，CASP1，CASP2，CASP7等）
在高鹽處理組的單核細胞中表達水平升高
。
RNA測序資料顯示高鈉濃度對人類單核細胞的影響
為了證實炎症小體在鹽敏感性血壓人群單核細胞中的表達變化是否與血壓的變化相一致，Kirabo團隊監測了10名SSBP患者在高鹽飲食前後的血壓數值，並同時收集了患者的外周血單個核細胞用於Cite-Seq分析。
研究結果發現，
單核細胞中NLRP3炎症小體表達水平的變化，能夠反映高鹽飲食攝入後血壓的變化，同時血壓的變化與IL-1β水平的變化相一致
。
這些結果表明，
炎症小體和單核細胞的啟用受到飲食中鈉含量的動態調節，而且它們可能是潛在的鹽敏感性血壓診斷標誌物
。
NLRP3炎症小體和啟用標誌物IL-1β的成分隨著鹽負載/消耗的變化而動態變化
我們都知道，細胞中的IL-1β有不同的生成機制。
此前有研究表明，
高血壓能夠刺激小鼠樹突細胞中IL-1β和IsoLGs的生成
。為了探究在高鹽條件下炎症小體啟用誘導炎症反應的機制，研究人員在脾細胞培養液中加入NLRP3炎症小體的抑制劑
（MCC950，1 µM）
或caspase-1的抑制劑
（Ac-YVAD-cmk，5 ug/mL）
，並檢測不同實驗組中IL-1β
+
的白細胞、樹突細胞和單核細胞佔比，以及IL-1β的表達水平。
研究結果表明，
IL-1β的表達依賴於NLRP3的啟用
。此外，給高鹽飲食餵養的小鼠腹腔注射MCC950後發現，IL-1β的分泌、IsoLG蛋白加合物的形成以及NLRP3的表達都顯著減少。
為了探究ENaC在炎症小體啟用中的作用，小鼠脾細胞在進行高鹽處理之前先用ENaC抑制劑進行孵育，流式細胞分析結果表明，
在抗原呈遞細胞中抑制ENaC能明顯減少細胞中NLRP3，IL-1β的表達以及IsoLG蛋白加合物的形成
。
IL-1β、IL-18的表達依賴於NLRP3的啟用
進一步的，Kirabo團隊透過給予NLRP3基因敲除小鼠高鹽飲食，來探究NLRP3的表達是否足以誘導高鹽條件下血壓升高。
動物實驗的結果表明，
NLRP3基因缺失後並不影響基礎血壓值，但是高鹽誘導的血壓升高效應受到顯著抑制
。接著，他們將野生型小鼠的樹突狀細胞移植到NLRP3缺陷小鼠的鹽敏感小鼠模型，發現這種高鹽誘導的血壓升高效應得以恢復。
NLRP3基因缺失以及NLRP3抗原呈遞細胞特異性回補對於收縮壓的影響
總的來說，這個研究
揭示了抗原呈遞細胞中依賴ENaC的NLRP3炎症小體啟用，進一步闡明瞭鹽敏感性高血壓發生的病理機制
。
鹽敏感性高血壓與心血管預後差之間的密切關係表明，鹽敏感性是降低心血管死亡率的主要目標。然而，膳食鹽導致高血壓、器官損傷和不良心血管預後的確切機制仍有待闡明。
這些研究結果揭示了內皮鈉通道，炎症以及鹽敏感性高血壓之間相關聯的潛在機制，而且他們之間的關聯與抗原呈遞細胞中NLRP3炎症小體啟用有關，這一發現可能成為治療鹽敏感性高血壓的潛在靶點。
參考文獻：
［1］。 Lim SS， Vos T， Flaxman AD， et al。 A comparative risk assessment of burden of disease and injury attributable to 67 risk factors and risk factor clusters in 21 regions， 1990-2010： a systematic analysis for the Global Burden of Disease Study 2010 ［published correction appears in Lancet。 2013 Apr 13；381（9874）：1276］ ［published correction appears in Lancet。 2013 Feb 23；381（9867）：628。 AlMazroa， Mohammad A ［added］； Memish， Ziad A ［added］］。 Lancet。 2012；380（9859）：2224-2260。 doi：10。1016/S0140-6736（12）61766-8
［2］。 Rust P， Ekmekcioglu C。 Impact of Salt Intake on the Pathogenesis and Treatment of Hypertension。 Adv Exp Med Biol。 2017；956：61-84。 doi：10。1007/5584_2016_147
［3］。 Pitzer A， Elijovich F， Laffer CL， et al。 DC ENaC-Dependent Inflammasome Activation Contributes to Salt-Sensitive Hypertension。 Circ Res。 2022；131（4）：328-344。 doi：10。1161/CIRCRESAHA。122。320818