在過去十年裡，複發性卵巢癌的治療逐漸發展為，在生物標誌物指導下為患者個性化地選擇治療策略。可給予對含鉑治療有應答的所有複發性卵巢癌患者含鉑化療方案。貝伐珠單抗可增加細胞毒化療方案的療效。對於複發性高級別卵巢癌患者，無論BRCA突變狀態如何，PARP抑制劑維持治療均可帶來生存獲益。本文簡單總結了複發性卵巢癌患者的治療方案及相關研究進展。
化療藥物
含鉑和不含鉑化療方案均可用於複發性卵巢癌。化療方案的選擇應根據具體方案的毒性譜和患者意願。
鉑類是治療上皮性卵巢癌的最有效化療藥物之一
。若患者在既往含鉑治療結束後6個月以上覆發則被認為是“
鉑敏感
”人群，可考慮進行進一步的含鉑化療。6個月以內復發患者被認為是“
鉑耐藥
”人群，一般適合使用非含鉑治療方案。
再引入含鉑化療
的概念是在20世紀80年代末提出的，當時用於複發性卵巢癌患者的藥物很少。Blackledge等人首次發現，鉑類為基礎的聯合治療方案用於複發性卵巢癌，具有很高的緩解率。
對於複發性卵巢癌的後線治療，目前無高級別證據顯示聯合治療優於卡鉑單藥，但一項Meta分析顯示，
含鉑聯合治療可為患者帶來無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）顯著獲益。
不適合進一步含鉑化療的患者通常可選擇
紫杉醇、聚乙二醇脂質體多柔比星（PLD）和拓撲替康
。
OVA-301研究探索性亞組分析顯示，與單獨PLD（19。5個月）相比，
PLD+trabectedin
（22。4個月）可改善無鉑類治療間隔6~12個月複發性卵巢癌患者的OS。新型藥物lurbinectedin並未顯示出更優療效。一項III期臨床研究顯示，與標準化療相比，lurbinectedin並未改善無鉑類治療間隔＜6個月患者的PFS，lurbinectedin和標準化療組的中位PFS分別為3。5個月和3。6個月。
抗血管生成藥物
化療藥物與貝伐珠單抗聯合使用時，可增強複發性卵巢癌患者對治療的應答。多項研究顯示，
抗血管生成藥物+化療序貫化療維持治療
可提高患者客觀緩解率（ORR）和PFS。
目前，貝伐珠單抗是唯一獲批用於卵巢癌治療的抗血管生成藥物
。
近期的
AGO-OVAR 2.21研究
顯示，在鉑類治療後首次復發時，卡鉑（AUG5）+PLD（30mg/m2 q4w）+貝伐珠單抗（10 mg/kg q2w）（CD-bev）治療複發性卵巢癌（無鉑類治療間隔＞6月）優於卡鉑（AUG4）+吉西他濱（1000mg/m2，d1，d8，q3w）+貝伐珠單抗（15 mg/kg q3w）（CG-bev），CD-bev組和CG-bev的中位PFS分別為13。3個月和11。7個月（HR=0。807，P=0。01），CD-bev方案也可為患者帶來OS獲益（HR=0。81，P=0。03）。
MITO168研究
探索了一線貝伐珠單抗治療期間或治療後復發患者（無鉑類治療間隔＞6月），再接受貝伐珠單抗聯合含鉑治療是否能有更多生存獲益。結果顯示，
在既往接受貝伐珠單抗治療的患者中，再接受貝伐珠單抗+化療可使PFS延長3個月（HR=0.51，P＜0.01）。
PARP抑制劑
PARP是參與DNA單鏈斷裂修復的關鍵酶。阻滯PARP可導致DNA雙鏈斷裂（由同源重組修復）積累，
在同源重組修復缺陷（HRD）的情況下
，透過產生未修復的斷裂雙鏈DNA，
PARP抑制劑可導致合成致死
而導致腫瘤細胞死亡。
同源重組修復缺陷在卵巢癌中很常見，尤其見於高級別漿液性卵巢癌（HGSOC）患者中。因此，PARP抑制劑可為大部分卵巢癌患者帶來獲益。
PARP抑制劑維持治療
目前， 歐洲藥品管理局（EMA）和美國食品藥品監督管理局（FDA）已批准了可用於卵巢癌的三種PARP抑制劑：
奧拉帕利、尼拉帕利和rucaparib
。PARP抑制劑主要用於卵巢癌患者對含鉑化療應答後的維持治療，
不論BRCA突變如何，這三種PARP抑制劑用於高級別卵巢癌維持治療時均有效
。
基於
SOLO-1研究
，目前
奧拉帕利
在臨床中已被用於
BRCA突變患者的一線維持治療
。基於
PRIMA研究
，
尼拉帕利
獲FDA批准用於含鉑治療後無進展的晚期上皮性卵巢癌的
一線維持治療
。基於
ARIEL3研究
，
rucaparib
也獲FDA批准用於複發性上皮性卵巢癌、輸卵管癌獲原發性腹膜癌患者的
維持治療（無論BRCA突變如何）
。
PARP抑制劑維持治療可為BRCA突變患者帶來最大PFS獲益，其次是HRD陽性腫瘤患者。
SOLO-2研究顯示，奧拉帕利維持治療可延長鉑敏感復發卵巢癌患者OS達12.9個月。重要的是，22%患者繼續使用奧拉帕利，持續獲益超過5年
。
目前，還不清楚
奧拉帕利再挑戰
是否能為患者帶來更多獲益，
OReO研究
是一項正在開展的研究，旨在探索奧拉帕利再挑戰的有效性。
PARP抑制劑用於後線治療
Rucaparib單藥
已獲EMA批准用於至少接受過兩線含鉑治療且不能再接受含鉑治療、BRCA突變複發性卵巢癌患者的治療。ARIEL2研究顯示，rucaparib用於至少接受過兩線化療、BRCA1/2突變患者的ORR達到
54%
，緩解持續時間（DOR）達9。2個月
。基於相關II期研究，奧拉帕利和尼拉帕利單藥也已獲FDA批准用於複發性卵巢癌的治療
。
SOLO-3研究
中，至少兩線化療進展且無鉑治療間隔＞6個月的BRCA突變複發性卵巢癌患者，隨機分組接受奧拉帕利或非鉑類化療。
奧拉帕利組和化療組的總緩解率（ORR）分別為72.2%和51.4%（OR=2.53，P=0.002）
。
PARP抑制劑聯合抗血管生成藥物
奧拉帕利+貝伐珠單抗已獲FDA批准用於HRD陽性或BRCA突變晚期上皮性卵巢癌的治療。
透過下調同源重組修復訊號通路，缺氧可能會增加腫瘤細胞對PARP抑制劑的敏感性。因此，
抗血管生成藥物可能會增加PARP抑制劑的抗腫瘤活性
。Cediranib透過誘導缺氧破壞同源重組修復，從而抑制同源重組修復基因的表達，並透過抑制血小板來源的生長因子受體對DNA修復發揮直接作用。在一項II期研究中，奧拉帕利+cediranib已顯出一定的抗腫瘤活性。
一項回顧性研究顯示，奧拉帕利+cediranib在無BRCA突變卵巢癌患者中療效最顯著
。在
AVANOVA2研究
中，也觀察到尼拉帕利+貝伐珠單抗對比尼拉帕利單藥的療效優勢。目前，
III期ICON9研究
正在探索
奧拉帕利+cediranib
用於對鉑類應答的複發性卵巢癌
維持治療
的療效。
免疫治療
目前研究顯示，免疫檢查點抑制劑在複發性卵巢癌中療效不佳。
JAVELIN Ovarian 200研究
顯示，PLD+avelumab對比單用PLD並未顯示出獲益。同樣，
JAVELIN OVARIAN 100研究
顯示，avelumab+卡鉑+紫杉醇序貫avelumab維持治療對比單用化療也未顯示出生存獲益。PD-1抑制劑+ CTLA4抑制劑的抗腫瘤活性更強，但毒性也增加。
另一種治療策略是
PARP抑制劑+免疫檢查點抑制劑
，PARP抑制劑可啟用STING訊號通路而增加T細胞浸潤。TOPACIO、MEDIOLA研究顯示，該聯合方案可行，應答率較高。TOPACIO亞組分析顯示，
尼拉帕利+帕博利珠單抗在無BRCA突變或HRD陰性患者中尤其有效。
研究者也在探索
免疫檢查點抑制劑+抗血管生成藥物
的療效。一項I期研究顯示，
度伐利尤單抗+cediranib
可使經多線治療的複發性卵巢癌患者達到部分緩解（PR）。但目前還沒有免疫治療藥物獲批用於複發性卵巢癌。
圖 複發性卵巢癌的治療策略
參考文獻：
Baert T， Ferrero A， Sehouli J， O´Donnell DM， González-Martín A， Joly F， van der Velden J， Blecharz P， Tan DSP， Querleu D， Colombo N， du Bois A， Ledermann JA， The Systemic Treatment of Recurrent Ovarian Cancer revisited， Annals of Oncology （2021）， doi： https：// doi。org/10。1016/j。annonc。2021。02。015。