文 | 菠蘿
（一）
今天，中國批准了
PD-1抑制劑帕博利珠單抗（俗稱K藥）聯合化療用於晚期食管或食管-胃結合部癌症患者的一線治療
。
中國食管癌的一線治療終於進入了免疫時代！
值得一提的是，這距離美國FDA批准同一適應證僅僅只有5個月，中美之間新藥上市速度的差距真的是越來越小了。
食管癌在一線治療有新藥獲批對中國患者太重要了！
絕大多數癌症，發達國家的發病率都比中國高，但食管癌例外。根據最新統計，中國每年有超過32萬人患上食管癌。這是什麼概念？
這意味著全球一半的食管癌患者都在中國
！
食管癌發病還特別不均衡：
男人多，女人少；農村多，城裡少；患者中約70%都是男性。
更麻煩的是，中國食管癌每年死亡病例數佔全球近60%，這有兩個重要原因，
一是晚期比例很高。
由於早期食管癌的症狀不明顯，中國絕大多數患者發現就是晚期，
二是缺乏新藥。
目前晚期患者的治療一直還是化療為主，效果一般。他們的平均生存不到12個月，只有不到10%的患者能活過5年。
2020年6月，包括帕博利珠單抗（K藥）在內兩款PD-1抑制劑同一天在中國獲批，用於晚期食管鱗狀細胞癌的二線治療，給食管癌治療帶來了曙光。（擴充套件閱讀：盼望50年，新藥終出現！K藥中國獲批食管癌！）
支援K藥二線治療獲批的是一個代號為KEYNOTE-181的臨床研究資料，在PD-L1陽性（CPS≥10）的中國患者中，對比1年的生存率，用K藥的是53。1%，而化療組只有16。1%，免疫治療是化療的三倍。
今天，K藥再進了一大步，成為首個上市用於食管癌一線治療的免疫藥物，而且這次適應症更廣，不侷限於鱗癌亞型，也不侷限於PD-L1表達水平。以後食管癌患者確診後，很有可能一開始就使用免疫+化療的組合療法，而不只是先單純化療，等耐藥後再用免疫療法。
（二）
從二線治療到一線治療，把免疫藥物使用往前移是一個廣泛的趨勢。在肺癌、膀胱癌、黑色素瘤等型別的研究中，確實發現患者一開始就使用免疫藥物，整體效果比耐藥後再使用更好，生存獲益更大。
這件事兒理論上不難理解。免疫療法的機理是啟用患者體內自身的免疫能力來對抗癌症，因此越早使用，患者身體狀態越好，啟用免疫系統抗癌的效果也可能越好。
當然，單有理論是不行的，某種癌症是否適合一線使用免疫療法，還是得臨床研究結果說了算。K藥這次獲批食管癌的一線，就是因為它在國際大型雙盲三期臨床研究（代號為KEYNOTE-590）中取得了成功。
在這個研究中，700多名患者被平均分為兩組，一組接受單獨化療（準確說是化療+安慰劑），另一組接受化療+K藥，最後來對比患者的生存期。
整體來看，無論是總生存期，無進展生存期，還是腫瘤顯著縮小比例，化療+K藥的組合都顯著優於單獨化療。
患者生存期
是判斷新藥療效的黃金標準，是最關鍵的指標。
如果看所有參與研究患者的資料，中位生存期分別是12。4個月（化療+K藥）和 9。8個月（單獨化療）。
有趣的是，PD-L1陽性（CPS≥10）的患者獲益程度更大，中位生存期分別是13。5個月（化療+K藥）和 9。4個月（化療）。比較兩年生存率的話，更是直接從15%提升到了31%，翻了一倍以上。對於晚期食管癌，這是非常好的資料。
下一個重要問題是：
不同的食管癌亞型是否都能獲益？
食管癌大致可以分為鱗癌和腺癌兩大亞型，它們的致病原因和臨床表現都有不同。儘管歐美腺癌居多，而中國高達90%患者都為鱗癌，但腺癌患者仍然佔有一定的比例。好訊息是，看起來兩種亞型都能從PD-1免疫療法中獲益。
下圖就是中國高發的鱗癌亞型患者的生存曲線。和整體情況類似，無論是看所有患者還是隻看PD-L1陽性患者，免疫療法都能帶來好處。
非常值得一提的是，100多位中國患者參與了這項國際研究。最近的學術會議上還專門公佈了他們的資料，看起來也是明確從免疫療法中獲益的。
從結果看，一部分使用K藥+化療的中國患者總生存比例有較為明顯的提高，正是基於這些積極的資料，K藥才這麼快就在中國順利獲批食管癌的一線治療。
這個研究，除了純粹的食管癌，還專門納入了一部分胃食管結合部腫瘤的患者。
這種癌症的發病率近年來在經濟發達國家有逐步上升趨勢，和肥胖，胃食管反酸等原因有關，值得密切關注。加上中國這類腫瘤經常發現就是晚期，傳統治療效果很不好，急需新藥，本次研究的成功對這些患者也是一個利好訊息。
（三）
有人可能會問，資料顯示，PD-L1陽性（CPS≥10）食管癌患者從K藥中獲益最大，但這次批准它上市，卻並沒有要求PD-L1表達陽性。
那用藥之前，到底還測不測PD-L1的表達量呢？
這是個好問題，稍微有點複雜。從資料來看，下面兩句話都是對的：
無論PD-L1表達量，食管癌患者整體能從K藥+化療的聯合治療中獲益。
PD-L1表達CPS≥10患者受益最明顯，優於PD-L1表達
關於PD-L1表達量和治療選擇，不止食管癌有，肺癌、胃癌、頭頸癌等也都面臨這個問題。最終，這是每個家庭自己的選擇，和患者風險偏好、經濟條件、藥物副作用等都有直接關係。
短期來看，希望能有贈藥等經濟援助方案幫助降低患者經濟負擔，使他們更容易做出決策。長期來說，期待科學家找到更好、更精準的預測療效的標記物，向精準治療更進一步。
好的抗癌藥上市後，下一個目標就是讓能獲益的患者用得起藥，用對的藥。
（四）
雖然今天是聊新藥，但我最後還得強調一下預防。
為什麼中國食管癌這麼多？主要是因為我們有些生活習慣不好。不難想象，食管作為每個人吃喝的必經管道，患癌肯定和飲食習慣脫不了關係。
最需要大家注意的風險因素的三個：
煙，酒，燙
！
煙和酒就不說了，世界衛生組織最近把所有65度以上飲品都定為“很可能致癌物”。茶也好，咖啡也好，媽媽的煲湯也好，都是好東西，但一定要記住一點：放涼了再喝！
如果三種因素同時長期發生，特別容易得食管癌。北大的研究者對超過45萬中國人進行了跟蹤研究，發現如果一個人喜歡“抽菸+喝酒+喝燙茶”，那他得食管癌的風險是普通人的500%！
中國很多男性一邊抽菸喝酒，一邊喝茶養生。本來想來個“風險對沖”，但如果一不小心喝的是燙茶，那就是雪上加霜了。
除了這三點，
家族史、消化道疾病、環境汙染、新鮮蔬果不足等也都和食管癌發生有關係，
希望大家能多多注意。
對已經確診的患者而言，今天K藥獲批一線治療是很好的訊息。除了K藥，還有一些其他的免疫療法在食管鱗狀細胞癌中進行臨床研究，有些已經看到了很不錯的資料，希望能早日在中國獲批。
下一步還有很多科學問題需要研究，包括如何提高免疫療法在食管癌治療中的有效率？如何篩選最可能獲益（不能獲益）人群？患者一線使用免疫療法耐藥後怎麼辦？等等。
相信隨著科研進步，我們會聽到更多好訊息，更多癌症會成為慢性病！
致敬生命！
*本文旨在科普癌症新藥背後的科學，不是藥物宣傳資料，更不是治療方案推薦。如需獲得疾病治療方案指導，請前往正規醫院就診。
參考文獻：
1。Pembrolizumab Plus Chemotherapy VersusChemotherapy as First-line Therapy in patients With Advanced Esophageal Cancer：The Phase 3 Keynote-590 Study。 ESMO 2020
2。First-Line Pembrolizumab Plus ChemotherapyVersus Chemotherapy in Patients
With Advanced Esophageal Cancer： ChinaSubgroup Analysis of KEYNOTE-590。 ASCO 2021 abstract #4049
3。Nivolumab versus chemotherapy in patientswith advanced oesophageal squamous cell carcinoma refractory or intolerant toprevious chemotherapy （ATTRACTION-3）：a multicentre，randomised， open-label， phase 3 trial ［published correction appears in Lancet Oncol。 2019Nov；20（11）：e613］。 Lancet Oncol。 2019；20（11）：1506–1517。 doi：10。1016/S1470-2045（19）30626-6。
4。Randomized Phase Ⅲ KEYNOTE-181 Study ofPembrolizumab Versus Chemotherapy in Advanced Esophageal Cancer［J］。 J ClinOncol， 2020：Jco2001888。
5。Huang J， Xu J， Chen Y， et al。 Camrelizumab versusinvestigator‘s choice of chemotherapy as second-line therapy for advanced ormetastatic oesophageal squamous cell carcinoma （ESCORT）：a multicentre， randomised， open-label， phase 3 study［J］。 Lancet Oncol， 2020， 21（6）：832-842。
6。Kato K， Shah MA， Enzinger P， et al。 KEYNOTE-590：Phase III study of first-line chemotherapy with or withoutpembrolizumab for advanced esophageal cancer。 Future Oncol 2019；15：1057-1066。
_________
上期文章