醫脈通導讀

由於具有抗焦慮及助眠效應，苯二氮䓬類藥物在抑鬱患者中的使用相當普遍。然而，上述療效獲益或許並不能長期維持。

長期使用苯二氮䓬時，機體發生神經適應性變化，包括GABA能活動減低、單胺功能下降、神經發生減少等；以上均與抗抑鬱藥的作用機制相沖突，導致療效受損，影響抑鬱症狀及功能的進一步改善。

鑑於支援使用苯二氮䓬超過4周的證據缺乏，此類藥物誘發行為依賴、跌倒、認知損害的證據較明確，以及主流指南建議避免長期使用此類藥物，臨床應嘗試最佳化處方習慣。

苯二氮䓬類藥物（benzodiazepines，以下簡稱「苯二氮䓬」）常用於治療焦慮、失眠、疼痛，或作為麻醉劑及抗癲癇藥。此類藥物由於存在成癮潛力，可能損害認知，升高痴呆及跌倒的發生風險，且未能在前瞻性研究中展示出超過4周的療效，故一般不建議長期使用。

關於抑鬱症的治療，國際指南已形成共識——苯二氮䓬的角色有限。主流指南反對長期使用苯二氮䓬，建議僅針對存在焦慮、失眠、激越症狀的抑鬱症患者短期（≈4周）使用此類藥物。然而在臨床中，長期（如≥1年）使用苯二氮䓬的現象仍相當普遍。事實上，罹患抑鬱症是長期使用苯二氮䓬的預測因素之一，其他預測因素包括老年、女性、罹患焦慮障礙、起始使用抗抑鬱藥、存在疼痛症狀等。

鑑於苯二氮䓬與抗抑鬱藥常共同處方，評估兩者潛在的藥理學相互作用具有重要的臨床意義，尤其是長期使用苯二氮䓬與抑鬱難治性傾向的相關性。一項發表於Int Clin Psychopharmacol。的綜述中，加拿大St。 Michael’s醫院Bryant Lim等從神經藥理學角度闡述了長期使用苯二氮䓬對抗抑鬱藥療效及患者功能轉歸的不利影響。以下為作者的主要觀點：

作用機制

為理解苯二氮䓬對抗抑鬱藥療效的長期影響，有必要簡要回顧兩類藥物的作用機制：

抗抑鬱藥

簡言之，傳統抗抑鬱藥作用於單胺能系統，主要是5-HT及NE。抗抑鬱藥也可以與其他神經遞質系統發生互動作用，包括DA、γ-氨基丁酸（GABA）、穀氨酸及乙醯膽鹼，以發揮治療效應。

例如，使用多巴胺受體拮抗劑預處理可抑制三環類抗抑鬱藥、米安色林及氟西汀改善快感缺失的效應，而抗抑鬱藥本身則可增強腦內DA能活動。GABA能激動劑及拮抗劑可分別增強及抑制氟西汀的抗抑鬱效應，提示SSRI的療效可能有GABA能機制的參與。另有證據顯示，SSRI可升高腦內GABA水平，這一效應由刺激星形膠質細胞5-HT2B受體所介導。

此外，抗抑鬱藥也可能透過促神經發生（proneurogenic）效應發揮療效。阻斷神經發生程序時，抗抑鬱藥的療效下降。慢性治療（而非亞慢性［subchronic］）抗抑鬱藥治療可增加腦源性神經營養因子（BDNF）的表達，以及前額葉皮質與海馬祖細胞的數量及其成熟，而上述變化均與心境改善相關。

然而，一項較新的綜述顯示，神經發生並不能完全解釋抗抑鬱藥的治療效應，而可能僅對應激相關抑鬱及單胺能藥物有意義。事實上，神經發生究竟為抗抑鬱藥發揮療效所必需，或者只是一種附帶現象（epiphenomenon），目前爭議仍很大——大量研究觀察到，即便小鼠的神經發生功能受損，抗抑鬱藥也可改善其抑鬱樣行為。

苯二氮䓬

GABA是大腦主要的抑制性神經遞質，其最重要的兩個受體亞型分別為GABA-A及GABA-B受體，其中GABA-A受體為選擇性配體門控氯離子通道。苯二氮䓬屬於GABA-A受體正性變構調節劑，可增強GABA能活動，開放氯離子通道，促進氯離子內流進入神經元，造成去極化並抑制動作電位，進而產生抗焦慮、肌松、鎮靜及抗癲癇效應。

全球共有50種苯二氮䓬，加拿大和美國可處方其中14種。不同苯二氮䓬的劑量、起效速度及半衰期存在差異，進而造成效應上的差異。例如，起效較快者的鎮靜峰效應較強，半衰期較長者的日間鎮靜效應更顯著，而半衰期較短者更容易誘發嚴重的撤藥反應及成癮。目前認為，GABA功能在抗抑鬱藥及苯二氮䓬的起效中均扮演著角色。

苯二氮䓬對抑鬱患者轉歸的影響

首先，儘管可作為短期治療選擇，但苯二氮䓬的長期療效及安全性存疑。

一些研究顯示，抗抑鬱藥治療第一個月內同時處方苯二氮䓬可提高患者的治療依從性，但這一獲益在用藥6-8周時即消失。另一些研究則發現，聯用苯二氮䓬並不能提高患者的抗抑鬱藥治療依從性；一些患者在6周後仍繼續使用苯二氮䓬，即便抗抑鬱藥已被停用。一項發表於JAMA Psychiatry的研究顯示，初始聯用抗抑鬱藥及苯二氮䓬的患者中，有12%在6個月後仍在使用苯二氮䓬，無論其此時是否仍在使用抗抑鬱藥。目前尚無隨機對照研究對苯二氮䓬超過8周的使用進行評估。

抗抑鬱藥聯用苯二氮䓬的三個問題 | 研究速遞

2017-06-08

一項小規模開放標籤隨機對照研究顯示，對於起始治療方案為SSRI+「按需使用」苯二氮䓬的患者而言，6個月後仍在使用苯二氮䓬的比例顯著高於米氮平+按需使用苯二氮䓬的患者（81。8 vs。 12。5%）；這一結果可能與米氮平的鎮靜效應有關，或反映出使用SSRI時更難停用苯二氮䓬。另一項大規模醫療報銷資料庫專案則顯示，起始治療方案為SSRI+苯二氮䓬的患者在12-48個月內的全因死亡率高於單用SSRI者，但機制不明，可能與潛在軀體疾病有關。

探討聯用苯二氮䓬對抑鬱患者長期臨床轉歸影響的研究較少。一項隨訪4個月的自然觀察性研究顯示，聯用苯二氮䓬與抑鬱症狀改善無相關性，提示此類藥物即便存在積極效應，該獲益也可能在幾個月內消失。另一項納入1，200名抑鬱患者的研究發現，每天聯用苯二氮䓬者的快感缺失症狀較未聯用者更重。上述發現與臨床前資料一致，即與SSRI聯用的苯二氮䓬可降低前者針對抑鬱樣行為（如快感缺失）的有效性，而單用SSRI則可改善這些行為。針對新型抗抑鬱治療手段的研究發現，聯用苯二氮䓬可降低氯胺酮針對難治性抑鬱（TRD）的療效，並損害經顱直流電刺激的抗抑鬱轉歸。

研究速遞 | 苯二氮䓬又搗亂？干擾氯胺酮快速抗抑鬱

2017-04-02

既往一項系統綜述及meta分析評估了苯二氮䓬單藥治療抑鬱的療效，但入組研究存在侷限性，限制了結果的外推性。例如，大部分研究針對的是阿普唑侖；該藥濫用風險較高，與抗抑鬱藥聯用的頻率低於氯硝西泮、勞拉西泮等。並且，所有研究的時長均未超過12周，大部分在6周左右。儘管阿普唑侖的確顯示出了一定的抗抑鬱效應，但苯二氮䓬並不被視為有效的抑鬱單藥治療手段，同時也並非焦慮障礙的一線治療手段。

最後，多項研究顯示，與抗抑鬱藥及安慰劑相比，長期使用苯二氮䓬與自殺風險的升高顯著相關。這一發現對於嚴重抑鬱或伴有自殺觀念的患者非常關鍵。

長期用藥的神經生物學效應

長期持續使用苯二氮䓬時，患者會很快發展出針對此類藥物的耐受現象。這一點尤其適用於苯二氮䓬的鎮靜及抗癲癇效應，抗焦慮及致遺忘效應相對不明顯。

苯二氮䓬耐受的機制尚不明確，但似乎並非由藥代動力學介導：大量研究顯示，即便長期使用苯二氮䓬，患者血及皮質藥物濃度均保持平穩。受體表達水平的變化可能是機制之一。臨床前模型顯示，長期使用苯二氮䓬可導致耐受，伴有GABA受體下調及敏感性下降。這一效應短期內與GABA受體的細胞內轉運過程有關，而長期用藥則可在mRNA及蛋白質水平誘導GABA受體亞單位的選擇性變化。

一項研究評估了長期使用苯二氮䓬對人苯二氮䓬受體密度的影響。結果顯示，阿普唑侖用藥第1周，受體密度即較前下降，第17天恢復至基線水平。上述結果提示，持續使用苯二氮䓬可首先導致苯二氮䓬受體可利用度下降，其機制可能是下調；隨後受體將上調。

另一種假說認為，GABA能的長期增強可導致穀氨酸能傳遞增加，而穀氨酸屬於興奮性遞質，與GABA的抑制效應發生了抵消。上述穀氨酸能的增加可能部分經由多巴胺能神經元介導，有研究者透過將單劑苯二氮䓬直接作用於中腦腹側被蓋區（主要表達多巴胺受體）驗證了這一觀點。

除了長期使用苯二氮䓬後出現的GABA能下降及穀氨酸能活動增加之外，現有證據提示，此類藥物還會對大腦產生進一步影響，其中一些效應與抑鬱有關，涉及單胺、下丘腦-垂體-腎上腺（HPA）軸及神經營養因子，彙總如圖1，具體文獻從略。

圖1 苯二氮䓬對氨基酸、單胺、HPA軸功能及神經營養因子的短期及長期影響彙總（Lim B， et al。 2020）

解讀

綜合現有證據，抗抑鬱藥療效不佳與聯用苯二氮䓬之間似乎有潛在聯絡，這一點至少對於某些患者成立。其機制尚不明確：一方面，聯用苯二氮䓬可能反映病情或功能損害更重，而苯二氮䓬對認知功能的不利影響也可能是轉歸更差的機制之一，因為神經心理功能自身即可影響功能狀態；另一方面，長期使用苯二氮䓬的一系列神經藥理學效應可能與抗抑鬱藥的療效發生衝突——

首先，長期使用苯二氮䓬後出現的5-HT水平下降與SSRI和SNRI的作用機制衝突。已有很多證據提示，抑鬱及焦慮動物模型中，苯二氮䓬產生的效應與抗抑鬱藥的機制存在衝突，但目前尚無針對人類的相關研究。

第二，GABA水平降低已在抑鬱患者中被觀察到，尤其是難治性抑鬱患者。長期使用苯二氮䓬可降低GABA水平，可能對抑鬱症狀起到推動作用。

第三，GABA能長期下降可能與多巴胺能系統產生互動作用，惡化獎賞通路損害，抵消患者在獎賞相關行為方面取得的改善，尤其是快感缺失更顯著的難治性抑鬱患者。事實上，快感缺失對5-HT/NE能治療的反應往往不夠理想。

除單胺能系統紊亂外，長期聯用苯二氮䓬的患者還存在神經可塑性下降。為數不多的相關臨床研究顯示，相比於單用抗抑鬱藥，在其基礎上聯用苯二氮䓬並不能帶來額外獲益，無論是短期還是長期，潛在原因即可能在於苯二氮䓬對神經再生的損害效應。綜合現有證據，長期使用苯二氮䓬的確存在降低抗抑鬱藥療效的可能性。

表1 長期使用苯二氮䓬與抗抑鬱藥的潛在互動作用（Lim B， et al。 2020）

臨床啟示

鑑於支援使用苯二氮䓬超過4周的證據缺乏，此類藥物誘發行為依賴、跌倒、認知損害的證據較明確，以及主流指南中避免長期使用此類藥物的推薦，臨床醫生應嘗試最佳化處方習慣。

一般而言，相比於停藥，尤其是用藥很長時間之後的停藥，避免開始用藥相對容易。如果苯二氮䓬與抗抑鬱藥共同開始使用，則不超過4周且無法續方的單一處方有助於強制預防苯二氮䓬的長期使用。治療環境變更時也應注意，如住院期間短期使用了苯二氮䓬，出院時可考慮停用並明確記錄。

儘管長期用藥後改變的難度往往很大，但EMPOWER隨機對照研究成功地向我們展示瞭如何基於低密度的干預手段停用苯二氮䓬。該研究使用的是患教材料及基於推薦時間表的自我嘗試減停，取得成功的機制包括增加了患者知識、對使用苯二氮䓬的顧慮、停藥動機、自我效能，以及專業人員的支援。反過來，上述機制也有助於患者有效應對撤藥症狀，併為其提供了聚焦於長期目標的、有循證學證據且更安全的替代治療手段，包括藥物及非藥物手段。

結語

由於具有抗焦慮及助眠效應，苯二氮䓬在抑鬱患者中的使用相當普遍。然而，上述獲益或許並不能長期維持。長期使用苯二氮䓬時，機體會發生神經適應性變化，包括GABA能的下調，單胺功能及神經發生的下降，以及認知方面的不良影響；以上均可能抵消抗抑鬱藥的作用，導致療效受損，影響抑鬱症狀及功能的進一步改善。

除非未來的研究能夠確認苯二氮䓬使用超過4周的療效及安全性，否則應避免長期使用此類藥物。針對這一目標，未來有必要開展研究，在抑鬱症的背景下闡明苯二氮䓬-抗抑鬱藥與神經遞質系統的互動作用，及其對治療轉歸及抑鬱難治性傾向的影響。

文獻索引：Lim B， Sproule BA， Zahra Z， Sunderji N， Kennedy SH， Rizvi SJ。 Understanding the effects of chronic benzodiazepine use in depression： a focus on neuropharmacology。 Int Clin Psychopharmacol。 2020；35（5）：243-253。 doi：10。1097/YIC。0000000000000316