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腫瘤中L-精氨酸的可用性是高效抗腫瘤T細胞反應的一個關鍵決定因素。腫瘤細胞內的L-精氨酸一般處於一個低濃度狀態，因此，

增加腫瘤內L-精氨酸的濃度可能會大大增強免疫檢查點抑制劑的抗腫瘤反應，

如程式性死亡配體1（PD-L1）阻斷抗體。

最近，研究人員研究了L-精氨酸是否可以與PD-L1阻斷有協同作用。在攜帶皮下MC38腫瘤的小鼠中，研究人員進行了測試，並發現每天口服L-精氨酸與抗PD-L1治療有協同作用，並增加小鼠的存活率。這些資料表明，

L-精氨酸和PD-L1阻斷療法協同作用，限制了小鼠的腫瘤生長。

但是，為了達到預期的抗腫瘤效果，必須給小鼠注射相對高劑量的L-精氨酸（每克體重2毫克）。相比之下，一個體重為75公斤的人類病人需要每天攝入150克的L-精氨酸，這幾乎是不切實際的。因此，研究人員進一步測試，將飽和的L-精氨酸溶液直接注射到腫瘤中，並觀察是否有類似的治療效果。然而，當單獨給藥或與抗PD-L1治療相結合時，研究人員沒有觀察到腫瘤生長的減少，可能是因為L-精氨酸迅速擴散到腫瘤外。這突出了開發替代手段的必要性，以在腫瘤中區域性和持續地增加L-精氨酸的濃度。

L-Arg細菌與PD-L1抑制劑協同作用，促進MC38腫瘤的排斥反應

由於細菌可以在腫瘤中生存和繁殖，研究人員嘗試使用非致病性的大腸桿菌菌株（E。 coli Nissle 1917 （ECN））作為瘤內的、基於合成生物學的細胞療法，來產生高濃度的區域性精氨酸。為此，研究人員使用合成生物學方法開發了一種工程益生菌大腸桿菌Nissle 1917菌株，

該菌株可以在腫瘤中定植，並不斷地將積累在腫瘤中的代謝廢物，氨，轉化為L-精氨酸。

研究人員發現，用這些細菌對腫瘤進行定植，可以增加腫瘤內L-精氨酸的濃度，並增加了腫瘤浸潤T細胞的數量，此外，其與PD-L1阻斷抗體在清除腫瘤方面有明顯的協同作用。這些細菌的抗腫瘤作用是由L-精氨酸介導的，並依賴於T細胞。

總之，這些結果表明，工程微生物療法能夠對腫瘤微環境進行代謝調節，從而提高免疫療法的療效。

原始出處：

Fernando P。 Canale al。 Metabolic modulation of tumours with engineered bacteria for immunotherapy。 Nature （2021）。

撰文 |haibei

編輯 | 洋洋

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