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最後一個民間科學家:班廷

歷史上,作出偉大生物學發現的人,不少是民間科學家,不在科研機構工作,不以科學研究為生。遺傳學的奠基人孟德爾,職業是神父,類似廟裡的和尚。顯微鏡的發明人列文虎克,是市政府的門衛。進化論的創始人——達爾文,是吃軟飯的宅男(是的,達爾文家庭背景算小資,而他的夫人算是大資本家的小姐)。年輕時環遊世界五年之後,就一輩子待在家裡養花弄草。他養花,他夫人養他。微生物學的奠基人科赫,是鄉村醫生。一舉震驚科學界的炭疽病研究,是在給村民看病的簡陋診室裡做出來的。

因發現胰島素、挽救無數糖尿病患者的生命,1923年,班廷和麥克勞德共同獲得諾貝爾生理學或醫學獎。

班廷是最後一位獲得偉大發現的民間科學家。在他之後,再無民間科學家做出偉大的科學發現。為什麼呢?

先講一下班廷、糖尿病、胰島素的故事。

糖尿病和胰島素 大門和鑰匙

食物中的糖分,透過我們的腸道進入血液,成為血糖。隨著血管中血液的流動,送到身體各個部位,供細胞吸收使用。但血液中成分複雜,細胞還有個大門守衛,篩選進入細胞的成分。血液中的糖分進入大門,需要有鑰匙的陪伴,沒有鑰匙就不能進門。這個鑰匙就是胰島素。只有在胰島素存在的情況下,血液中的糖分才能開啟大門,進入細胞,細胞才能獲得能量。

一些不幸的人,身體不能產生足夠的胰島素。血液中的糖分失去了進入細胞大門的鑰匙,堆積在門外——血液中,而門內——細胞中就沒有了糖分這個能量源泉。血液中糖分高,血液黏稠,讓人多飲多尿。細胞缺少能量,人總是覺得餓,飯量增加。可是食物中的能量不能進入細胞,病人就逐漸消瘦,最後甚至不成人形。

在十八、十九世紀,科學家們摸清楚了胰島素的來源——胰腺。胰腺分泌兩種重要的活性物質,胰蛋白酶和胰島素。胰腺以潤物細無聲的方式分泌胰島素,將胰島素滲透進入周圍的血液,隨著血管流遍全身,協助糖分進入細胞。胰腺分泌胰蛋白酶是批發方式,透過胰管進入腸道,幫助分解蛋白質。被切掉胰腺的狗,吃肉會腹瀉(不能消化蛋白質),也會表現出高血糖的糖尿病典型症狀。

最後一個民間科學家:班廷

人體胰臟實際解剖圖 | wiki

既然切除胰腺會讓狗患糖尿病,說明糖尿病的原因是胰腺功能不正常。那麼能不能用動物的健康胰腺來治療人的糖尿病呢?

二十世紀初期(約為1906-1916年),不少科學家嘗試把狗或牛的新鮮胰腺磨碎,用溶液浸泡,過濾掉雜質,把液體注射給病人,並不成功。在二十一世紀,我們回顧這些科學先驅的研究,推測他們失敗的原因,一是提取方法粗糙,提取液純度太低、雜質太多、成分複雜,注射到人體內,降血糖效果不好,還容易讓人發燒、嘔吐直至抽搐。二是當時測量血糖的技術還不成熟,測的資料並不準確,很難判斷注射後血糖是否降低。

這是我們事後諸葛亮的想法。當時的科學先驅如何解釋自己的失敗呢?他們提出了一個看起來很合理的理論:胰腺內既有胰蛋白酶,又有胰島素;而胰島素也是一種蛋白質,就會被蛋白酶破壞;提取過程中,胰島素和胰蛋白酶混在一起,被胰蛋白酶破壞掉了。這個解釋看起來很合理。但事實上,胰蛋白酶在胰腺中還沒有降解、消化蛋白質的能力,否則人的胰腺就被自己分泌的蛋白酶消化掉了。這時的胰蛋白酶就像一把刀,仍然裝在刀鞘裡。只有跑到腸道里,遇到食物,才會拔出刀鞘。

有了偉大創意的失意小醫生班廷

班廷出身於加拿大的農場家庭,1912年進入醫學院學習。第一次世界大戰爆發,班廷的學業受到戰爭的影響,還未畢業就被派到歐洲戰場前線,成為軍醫。他在戰場上救過不少人,獲得了軍功勳章。戰場經歷讓他接觸了大量槍傷,但平民疾病了解的很少。戰爭結束離開軍隊後,他沒能在醫院謀到職位。只能回到家鄉附近的小鎮開了個診所,生意慘淡。為了餬口,他又跑到當地一所醫學院兼職講授生理學課程。

1920年,班廷在為糖代謝的課程部分備課的時候,系統閱讀胰腺相關的書和論文。他了解到當時的一些主流觀點:胰腺分泌胰蛋白酶消化蛋白質,分泌胰島素消化糖分;人們不能從胰腺中提取胰島素,因為胰島素作為一種蛋白質,被胰蛋白酶消化掉了。

他讀到一份病例報告說,一個病人的胰腺導管被結石堵塞後,胰腺中分泌胰蛋白酶的細胞萎縮了,可是分泌胰島素的胰島細胞依然良好。

班廷突發奇想:胰島素之所以難以提取,就是因為胰蛋白酶的存在,要是模仿結石阻塞胰管的狀況,把狗的胰臟導管用手術結紮,等分泌胰蛋白酶的細胞萎縮之後,再提取胰島素不就行了麼!

班廷覺得自己的想法合情合理,只要有機會嘗試,應該能出大成果。他滿懷憧憬,甚至打算放棄行醫,改行做基礎研究、當科學家。畢竟診所生意不好,不如索性拋下,換個賽道。

科學研究是一個系統工程

事實上,在班廷之前,不少的知名專家已經做過類似的嘗試。由於提取物不純、血糖測量不準確的原因,都失敗了。報道這些研究結果的高大上的論文,班廷都沒看過。這反而給了他再次嘗試的勇氣。

對班廷來說,非常幸運的是,這時的血糖檢驗方法已經有了很大的改進。現在可以及時而準確的測定實驗動物的血糖。

不過,班廷只有一間簡陋的外科診所,不是實驗室。給狗結紮胰腺導管、提取活性物質、測量血糖,他沒有研究裝置,也沒有研究技能,自己做不了。

班廷跑到多倫多大學,找到知名的糖代謝和糖尿病專家,麥克勞德,希望在他的實驗室實施自己的研究計劃。麥克勞德很快就看出來,面前的年輕人,很有熱情,可能也很有毅力。但談論的研究計劃頗為複雜,牽涉到胰腺的生理功能,牽涉到糖尿病病理學,所需要的實驗技術,包括對狗做複雜手術的技能、生物化學提純技術、血糖等糖尿病指標的測量。而班廷目前掌握的所有知識,只是備課過程中所看的為數不多的教科書和論文。作為外科醫生,班廷也許能做不錯的人體骨科手術。但狗的胰腺手術,肯定沒做過,而生物化學提純、血糖檢測等等,更是完全沒有經驗。

最終,麥克勞德答應了。他也許是想用最新的血糖測試技術,再次驗證前人的胰腺提取實驗。既然年輕人班廷找上門來,所費不多,就試試看吧。

他給班廷提供實驗場所和基本器材,實驗用狗。還指派了學生貝斯特,給班廷提供生物化學提純、血糖測量方面的協助,班廷負責給實驗狗做手術。

最後一個民間科學家:班廷

班廷 | wiki

創意和激情不是科學研究的全部

麥克勞德幫助班廷和貝斯特制定了詳細的研究計劃,首先動手術把狗的胰腺導管結紮起來,胰蛋白酶排不出去,導致分泌胰蛋白酶的細胞萎縮;萎縮後的胰腺中沒有了胰蛋白酶,就可以用來提取胰島素;把這種萎縮胰腺的提取液注射給胰腺被切除的狗,看能否降低它的血糖,治療它的糖尿病。

實驗開始並不順利。當時是1921年的夏天,氣溫很高。給狗開膛破肚做胰腺結紮或切除手術後,不少狗都被感染,很快死掉。不過班廷百折不饒,頑強堅持。在貝斯特的輔助下,他們兩人很快證實,萎縮胰腺的提取液,的確能夠降低切除了胰腺的狗的血糖。

他們向麥克勞德彙報了實驗的結果。麥克勞德開始對班廷提出的這個專案重視起來。他仔細審查了兩人的實驗記錄,提出了多個疑點,要求兩人解決。比如,是否注射提取液稀釋了血液,導致血糖降低,而不是提取液中有什麼活性物質呢?再比如,狗的血糖本來就有晝夜變化,測定血糖的時候,是否正是狗在一天中血糖較低的時段?麥克勞德提出的最重要的問題,是提取液效果不穩定。班廷和貝斯特製作的提取液,降血糖的能力時強時弱。如何製作降糖效果更強、更穩定的提取液?

初步有了滿意的結果,班廷回到家,把自己的診所、家當全部賣掉,破釜沉舟,回到多倫多大學繼續做研究。他和貝斯特按照麥克勞德的安排,繼續改進提取方法,重複驗證實驗結果,排除各種疑點。

現在他們的提取液,還是來自於結紮導管的萎縮胰腺。這一步手術過程中,很容易失敗,狗經常感染死亡。即使手術成功,等待胰腺萎縮,也要耗費一個半月時間。得到的萎縮胰腺提取液,只勉強夠一隻狗使用。如何大規模生產胰腺提取液呢?

班廷是在農場長大的,想起自家養的牛,送到屠宰場宰殺。牛的胰腺經常被當作垃圾丟棄。能否用完整的胰腺做提取液呢?牛的提取液能否治療狗的糖尿病呢?班廷和貝斯特做了嘗試,結果都是肯定的!他們完全推翻了“胰島素會被胰蛋白酶自我消解”的說法。只要提取方法正確,血糖測量準確,完整的、沒有萎縮的胰腺,也可以提取出有效的活性物質!

可是班廷和貝斯特做出的提取液,效果始終不夠穩定。為了製作純度更高、效果更穩定的提取液,麥克勞德安排克里普加入了這個專案。

克里普本是阿爾伯塔大學的生物化學教授,生物化學功底深厚,很快改進了提取方法,提高了製劑的純度,增強制劑的降糖效果,避免製劑可能引起的人體不良反應。

班廷對麥克勞德的怨恨

起源於班廷的創意和熱情的胰島素專案,所獲得的成功,超出了班廷最狂野的夢想。

1922年1月23日,多倫多綜合醫院的醫生為瀕臨死亡的糖尿病患者湯普森注射了克里普製作的胰島素製劑。注射前,湯普森血糖值為0。53%。注射後第二天變成正常值0。12%。繼續每天注射兩次,本已進入半昏迷狀態的湯普森,三天後已經能說能笑,甚至可以下床走幾步。本來活不過幾天的湯普森,後來又依靠胰島素活了13年,這在胰島素髮明之前是無法想象的。

1922年底,美國禮來公司開始大批次生產胰島素,實驗室研究以驚人的速度轉為商業化生產,為整個世界的病人帶去福音。糖尿病成為一種人類可以控制和治療的普通疾病。

1923年10月25日,班廷和麥克勞德被授予諾貝爾生理學或醫學獎。

從1921年班廷在麥克勞德的實驗室開始研究,到臨床試驗成功,僅用了6個多月;到獲得諾貝爾獎,僅用了2年5個月的時間。

最後一個民間科學家:班廷

圖 | pixabay

在班廷、麥克勞德、貝斯特、克里普的通力合作下,胰島素專案獲得了非凡的成功。但四人的團隊關係並不和諧,最主要的,是班廷對麥克勞德的怨恨,和對克里普的不滿。

班廷出身農家,在戰場度過青年時光,為人熱情正直,重感情,講義氣。麥克勞德是嚴謹的科學家,言談儒雅,冷靜沉著,專業知識和技能極為紮實,在科研界人脈廣泛。兩人的經歷和教養,可以說完全不在一個維度。

在班廷和貝斯特獲得了初步的成果,證實胰腺提取物似乎能治療狗的糖尿病時,麥克勞德提出種種疑問,要求兩人繼續進行更多的重複實驗。班廷並不理解這是科學研究必須的驗證過程。在他看來,已經做的實驗已經足以得出確定的結論,麥克勞德是在歧視自己學歷低,故意刁難。

麥克勞德讓克里普加入,依靠克里普的生物化學技能,提高提取物的純度和穩定性。在班廷看來,這是麥克勞德拉攏同盟軍,排擠自己,稀釋自己的功勞。

專案成功的初期,麥克勞德寫了論文,在美國糖尿病學會上宣讀。雖然論文排名是班廷、貝斯特、克里普、麥克勞德,班廷排在第一位,但在會議上宣讀論文、引起轟動的是麥克勞德,也讓班廷很不舒服,覺得麥克勞德搶了自己的功勞。麥克勞德對胰島素專案的貢獻,班廷似乎一直不能理解。

胰島素還在臨床實驗的時期,班廷就到處跟人講麥克勞德“毫無想法,只會竊取他人的成果”。麥克勞德從未正面迴應班廷的攻擊。面對媒體,他只有一句話:“胰島素製劑研發成功是集體努力的結果”。

隨著胰島素從實驗室走向大眾,研發歷程從學術論文走向媒體,記者們開始從裡面挖掘大眾愛聽的故事。對大眾來說,班廷簡直就是傳奇英雄的現實版本:一個鄉下孩子,出身卑微,默默無聞,但有一個偉大的夢想,有一個天才的想法。他克服重重阻力,努力奮鬥,終於實現夢想,並且造福人類。

但事實上,沒有班廷,胰島素專案不會啟動。沒有麥克勞德,胰島素專案不可能成功。班廷和麥克勞德兩人,缺一不可。克里普的生物化學提純技能,是專案的關鍵助力。而且,班廷最初的設想,其實有不少錯誤的地方。班廷設想結紮胰管,阻止胰蛋白酶破壞胰島素。但後來發現,這一步是多餘的,並不需要結紮胰管,從正常的胰腺就能提取出胰島素。班廷還設想,把狗的胰腺切除,讓狗患上糖尿病,然後注射胰腺提取液,觀察提取液對血糖的影響。但讓狗患糖尿病這一步也是多餘的。如果提取液有效果,對正常的狗應該也有效果,也能降低正常的狗的血糖。給狗切除胰腺,也是多餘的。

最後一個民間科學家

班廷獲得諾貝爾獎時才32歲。獲諾獎之後,加拿大政府給了他豐厚的薪資和研究經費,但班廷再無做出任何有價值的學術研究。他是誠實勤勉的人,但仍然認為,一個新穎的想法,加上堅持不懈的努力,就能有重大的科學突破。

但現在沒有麥克勞德這樣有嚴謹科學訓練、犀利學術眼光的科學家的協助,班廷的“新穎想法“,只是科學業餘愛好者的水平,再也不能落地。例如,他試圖研究癌症,而他對癌症的理解是“雄性蛋白質和雌性蛋白質結合,刺激了細胞的繁殖機能”。蛋白質居然分雌雄,實在讓人無法佩服。

在班廷之前的歷史上,不乏作出偉大科學發現的民間科學家。遺傳學的奠基人孟德爾,是廟裡的和尚。顯微鏡的發明人列文虎克,是市政府的門衛。

但是,那個時期的生物學研究,還在起步積累的階段,生物學積累的知識,還不算太多。班廷看了一個星期的書本,就能提出一個還算新穎的創意。而科學日新月異的現在,我看了半年一千篇文獻、撓破頭想出的任何創意,只有兩種可能,或者被別人研究過已經發表論文,或者被別人研究過,想法不可行。

此外,班廷之後,我們對生命的認識,逐漸進入分子的階段。生物研究,變的離不開精密儀器和複雜的操作技能。班廷沒有胰腺提取、血糖測定的裝置和技術,還可以依賴麥克勞德;不會生物化學提純的技術,還可以依賴克里普。民間科學家列文虎克,靠著現在看起來很粗糙的自己製作的顯微鏡,就能夠重新整理人們對自然界的認識。現在我們想要了解的,是細胞膜上蛋白質的結構,這就只能依靠冷凍電子顯微鏡了。

而精密儀器和複雜的操作技能,越來越不是一個人短期能掌握的。班廷測血糖,靠的是貝斯特。提純胰島素,靠的是克里普。即使是麥克勞德,還是貝斯特或克里普,也不能獨自完成胰島素整個專案,必須各取所長,通力合作。1920年代已經是這樣的情況,二十一世紀的今天,一個人能夠精通從實驗材料準備、生理、生化、分子實驗、資料收集和統計學分析,最後寫論文、圖片美化、資料展示,的所有技能,幾乎是不可能的了。

班廷之後,也就再無民間科學家了。

作者:李飛

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