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我們臨床診療的糖尿病約95%都是2型糖尿病和1型糖尿病，但是不能忽略特殊型別糖尿病尤其單基因糖尿病的診療。雖然單基因糖尿病在糖尿病人群中＜5%，但因人口基數巨大，估算我國有上百萬的單基因糖尿病患者，而其中超過80%被誤診、誤治，這對患者個人、家庭甚至社會都是災難性的。

青少年的成人起病型糖尿病（MODY）是一種由於單基因突變導致β細胞功能缺陷的特殊型別糖尿病，是單基因糖尿病中最常見的臨床型別。MODY的特徵性表現包括：發病年齡早，呈常染色體顯性遺傳，存在β細胞功能缺陷，但有一定的胰島素分泌能力，無自身免疫或胰島素抵抗的相關證據。

作者介紹

張前進醫生

徐州醫科大學附屬沭陽醫院內分泌科主任，副主任醫師、講師、碩士研究生，宿遷市醫學會內分泌學分會副主任委員、宿遷市醫學會中西醫結合分會副主任委員，對內分泌疾病尤其疑難、少見/罕見病保持濃厚興趣，經常透過個人公眾號「內分泌調控者」分享有趣的病例。

MODY的歷史及流行病學

1928年，Cammidge根據尿糖檢測結果首次描述了一種顯性遺傳的輕型家族性糖尿病。

1960年，Fajans和Conn發現並描述了在兒童和青少年人群中存在一種以家族性遺傳為基礎的、無症狀的輕型糖尿病。

1964年，Fajans首次稱之為“青少年的成人起病型糖尿病”。

1974年，Tattersall提出這種家族性輕型糖尿病為常染色體顯性遺傳。

1975年，Fajans和Tattersall首次使用“MODY”作為這一疾病的名稱縮寫，並沿用至今。1991年，MODY的分子遺傳學檢測實現首次突破，關於這一疾病分子機制的神秘面紗逐漸被揭開。

在歐洲，MODY佔糖尿病人群的1%～2%。新近研究報道，MODY的發病率在兒童中為21000/千萬～45000/千萬，在成人中約為100000/千萬。由於其臨床表現與1型糖尿病（T1DM）和2 型糖尿（T2DM）存在重疊，當前大多數MODY患者被誤診為後兩者，導致其實際患病率被低估。Thana-balasingham等報道，在45歲前確診的成人糖尿病中，約有5%為MODY，而其中多達80%的患者被誤診為T1DM或T2DM。

MODY的分子遺傳學研究

分子遺傳學研究表明，很多在胰腺β細胞發育或胰島素分泌中起作用的基因突變會導致MODY。迄今為止，已經發現13個MODY相關致病基因。

MODY的13種類型中，前6種亞型佔歐洲高加索人MODY人口的85%以上，而據我國既往的文獻報道，這幾種亞型在中國MODY人群中所佔比例不足5%，證實MODY具有顯著的種族異質性。這意味著中國MODY大部分是MODY-X人群，即是由未知MODY致病基因突變引起，那麼中國的MODY到底是什麼情況？

為此，上海六院劉麗梅教授團隊招募96個MODY家系，按經典MODY標準進行診斷。在MODY基因篩查過程中發現了10種GCK基因突變，其中5種是國際尚未報道的新致病突變，GCK突變患病率達10。4%，這說明在中國MODY人群中MODY2（GCK）患病率可能超過10%以上，

提示MODY2（GCK）是中國迄今為止發現的最常見的MODY致病基因，而這對今後臨床診療具有重大指導作用—臨床上若發現這種型別的糖尿病，可透過飲食控制而無需降糖藥物治療，預後良好。

北京協和醫院肖新華教授團隊專門開展研究對臨床高度懷疑MODY的患者進行了HNF1α及HNF4α基因突變的篩查，分析了其臨床特徵，研究共計入選59個家系中臨床高度懷疑MODY的74例患者及33例新診斷的早發2型糖尿病患者，採用Sanger測序分析HNF1α及HNF4α突變情況，

發現中國大陸地區MODY3（HNF1α）突變率相對較低，MODY1（HNF4α）突變較為罕見。

2020年8月，翁建平教授團隊於Journal of Diabetes Investigation發表的研究，覆蓋全國21個省自治區直轄市，納入35家中心76個家系，發現致病基因突變頻率40。79%，

MODY2和MODY3是常見的MODY亞型，

其中MODY2（GCK）佔18。42%，MODY3（HNF-1α）佔15。79%，二者佔基因突變的34%。其他MODY基因突變［MODY1（HNF-4α）、MODY7（KLF11）、MODY9（PAX4）］總和僅佔6%，其中MODY1（HNF-4α）佔2。63%。

MODY2是最常見的MODY亞型

，且GCK基因突變中約30%患者為p。Arg191Trp。

MODY亞型及其臨床特點

1

MODY2（GCK）

MODY2由葡萄糖激酶（GCK）基因突變所致。GCK作為胰腺β細胞的葡萄糖濃度感受器，是葡萄糖刺激胰島素分泌的限速酶。至今文獻共報道了1441個家系中表型特點相似的620種GCK突變。GCK突變導致胰腺β細胞GCK活性降低，引起β細胞葡萄糖磷酸化減少、葡萄糖敏感性降低、葡萄糖濃度與胰島素分泌的劑量-效應關係右移。肝臟GCK 突變導致肝糖原合成減少、肝糖輸出增加，從而引起空腹血糖水平輕度升高。

MODY2患者通常在出生時即可出現空腹血糖水平輕度升高［5。3～7。8 mmol/L（96～140mg/dL）］。由於缺乏臨床症狀，多在常規體檢或因其他疾病初次檢測血糖時得以確診。此類患者通常有T2DM家族史或母親有妊娠糖尿病史，但可能其父母作為基因突變的攜帶者也並不知道自己患有糖尿病。行口服葡萄糖耐量試驗（OGTT）時，70%的MODY2患者120min血糖水平低於3。0 mmol/L（54mg/dL），95%低於4。6mmol/L（83mg/dL），僅個別患者120min血糖高於5。6mmol/L（100mg/dL）。MODY2患者的病情沒有顯著進展，很少會出現微血管併發症。法國的一項研究報道，僅4%～6%的MODY2患者出現增殖性視網膜病變、蛋白尿或周圍神經性病變。儘管並無長期隨訪資料，有學者認為MODY2患者的心血管併發症風險可能增加。

治療：

在治療方面，一般透過飲食、運動調整即可控制血糖水平。

使用胰島素或口服降糖藥物並不能有效降低MODY2 患者的血糖或糖化血紅蛋白（HbA1c）水平。由於是葡萄糖識別缺陷導致的高血糖，僅當給予超生理劑量的胰島素時才能使患者的血糖水平下降。因此，正確的分子遺傳學診斷可以避免不必要的藥物治療。

值得一提的是，MODY2家系成員的出生體重與胎兒及其父母的GCK突變狀態有關。如果胎兒和其母親均攜帶GCK突變，母體血糖濃度升高可以刺激胎兒正常分泌胰島素，其出生體重亦可正常；如果胎兒並不攜帶突變基因，母體高血糖會導致胎兒胰島素分泌增加，其出生體重可增加約500g；如果胎兒的GCK突變是遺傳自父親，母親血糖水平正常，則胎兒胰島素合成減少，可導致其出生體重下降約500g。

2

MODY3（HNF1α）

MODY3由肝細胞核因子（HNF）1α突變所致。HNF1α主要表達於胰腺β細胞、肝臟和腸道，是成熟β細胞中INS和鈉離子依賴性葡萄糖轉運子2（GLUT2）的關鍵轉錄因子。目前已鑑別出1247個家系中的414種HNF1α突變。HNF1α突變的遺傳外顯率較高，攜帶者中有63%在25歲以前，96%在55歲以前發生糖尿病。在兒童中，MODY3的平均診斷年齡為14歲（4～18歲），10歲以前發病的兒童較為少見。

HNF1α突變可導致胰腺β細胞發育不良、成年早發糖尿病、進行性β細胞功能下降。在糖尿病出現前、血糖處於正常水平時，已可觀察到β細胞功能下降。同時，由於HNF1α在GLUT2介導的近端腎小管葡萄糖重吸收過程中發揮作用，所以在發展為糖尿病之前，即可由於腎糖重吸收減少而出現尿糖陽性。在糖尿病早期，OGTT120min血糖多呈顯著升高［通常＞5。0mmol/L（90mg/dL）］。在出現臨床糖尿病時，可觀察到較為嚴重的高血糖，患者多飲、多食、多尿症狀較為明顯，同時可伴有腎臟Fanconi綜合徵，表現為嚴重的糖、磷和氨基酸丟失。由於絕大多數MODY3患者的血清超敏C反應蛋白（hsCRP）和載脂蛋白M水平降低，有學者建議將hsCRP作為臨床鑑別診斷的標誌物之一。

治療：

MODY3患者對小劑量磺脲類藥物治療較為敏感。

在一項觀察性研究中，80%的接受胰島素治療、平均病程4年的MODY3患者被調整為格列齊特治療，隨訪39個月，所有患者血糖控制滿意，平均HbA1c6。9%。一般來說，由於胰島素分泌能力進行性下降，MODY3患者在3～25年後對磺脲類藥物失去反應，需要依賴胰島素治療。此型患者發生微血管併發症和大血管併發症的風險與T1DM和T2DM患者接近。因此，有必要對其進行嚴格的血糖控制並對糖尿病併發症進行密切隨訪。由於宮內β細胞功能正常，HNF1α突變對出生體重並無影響。

3

MODY1（HNF4α）

MODY1由轉錄因子HNF4α基因突變所致。HNF4α主要表達於肝臟、胰腺和腎臟，調控β細胞發育、胰島素分泌及糖脂代謝。目前已有173個家系中的103種HNF4α突變被識別。HNF4α雜合突變的MODY1表型與HNF1α突變導致的MODY3相類似。在一項研究中，10%～29% 被認為是MODY3的病例最後被確認為HNF4α突變所致的MODY1。研究者認為，對於具有MODY3臨床特徵的患者，如未能找到HNF1α突變，應進一步行HNF4α突變檢測。

治療：

MODY1患者一般25歲以前起病，除血糖升高外，常伴有脂代謝紊亂，甘油三酯水平降低，

對小劑量磺脲類藥物敏感。

與MODY3不同的是，MODY1患者一般沒有尿糖陽性，脂蛋白（apoAⅡ、apoCⅢ和apoB）水平偏低。在出生體重方面，HNF4α雜合突變可透過增加宮內胰島素分泌導致巨大兒的出現（出生體重平均增加790g），也可能出現一過性新生兒低血糖。

4

MODY4（PDX1/IPF1）

MODY4由胰腺和十二指腸同源框（PDX1）突變所致。PDX1也被稱為胰島素啟動子因子1（IPF1），是作用於胰腺β細胞發育、分化、凋亡和INS、GLUT2、GCK等基因表達的轉錄因子。PDX1雜合突變十分少見，與MODY或早發T2DM有關。

該型MODY的發病與環境因素中的肥胖和高胰島素血癥等密切相關。患者35歲左右起病，血糖升高時可伴有發熱、腹痛、腹瀉，常合併胰腺外分泌功能障礙。研究者認為，應常規對該型MODY患者的糖尿病心血管併發症及微血管併發症進行隨訪。

5

MODY5（HNF1β）

MODY5由HNF1β突變所致。HNF1β主要在胚胎髮育的早期階段表達於胰腺、腎臟、肝臟、生殖道，因此，HNF1β基因突變的個體可能出現上述器官的發育異常。至今為止，已報道這一基因的65種雜合突變可以導致MODY。

與HNF1α和HNF4α突變的主要特徵是β細胞功能障礙不同，約有50%的HNF1β突變所致的MODY5患者同時存在胰島素抵抗和β細胞功能障礙。在糖尿病出現前，即可觀察到HNF1β突變攜帶者腎臟指標的異常，並有半數患者在45歲前即出現非糖尿病腎病性終末期腎衰竭。因此，在糖尿病合併非糖尿病腎病的患者中應高度懷疑MODY5的可能性。MODY5患者的特徵性病變為腎臟發育異常（最常見為腎囊腫）和女性泌尿生殖道畸形，也可合併胰腺發育不良、肝功能異常、痛風和高尿酸血癥等。該型患者對磺脲類藥物反應欠佳，通常需要早期起始胰島素治療。據報道，MODY5患者的出生體重比正常人群低900g左右。

6

MODY6（NEUROD1）

MODY6由神經源分化因子1（NEUROD1）突變所致。NEUROD1是胰腺發育和胰島素（INS）表達的調節基因，該基因突變可導致胰島細胞分化障礙，β細胞功能缺陷及胰島素分泌不足。在個別病例可導致永久性新生兒糖尿病、小腦發育不全、視力、聽力或認知障礙。MODY6患者可在兒童期或成年期起病，血清胰島素水平低，部分患者合併超重或肥胖，可有不同程度的糖尿病併發症，部分患者需要胰島素治療。

7

MODY7（KLF11）

MODY7由轉錄因子Krüppel樣因子11（KLF11）基因突變所致。KLF11基因在胰腺細胞生長過程中起負性調節作用，調節細胞生長、衰老、凋亡、代謝和血管生長，並調控胰島素的合成和分泌。葡萄糖誘導的KLF11可以增加胰腺β細胞的INS表達。此外，KLF11可調控胰腺β細胞IPF1的表達，影響MODY4的發生。MODY7的主要特點為胰島素分泌不足，血清胰島素和血糖水平隨時間波動較大，胎兒可出現宮內發育遲緩。對磺脲類藥物較為敏感。

8

MODY8（CEL）

MODY8由羧基酯脂肪酶（CEL）基因突變所致。CEL基因主要表達於胰腺腺泡和乳腺細胞中，胰液和乳汁中可有其表達產物CEL，而在β細胞中沒有CEL基因表達。作為膽鹽依賴性/反應性脂肪酶，CEL分泌後進入小腸，被膽鹽啟用後參與水解、吸收膽固醇和脂溶性維生素。CEL突變可導致胰腺脂肪增多和外分泌功能障礙，也可導致胰腺發育不良和纖維化。此外，CEL可在血清中影響動脈粥樣硬化的進展。

MODY8在臨床上較為罕見。Raeder等首次報道其特徵為兒童期胰腺外分泌功能障礙、成年期糖尿病。該型MODY成人起病（平均36歲），合併胰腺外分泌功能受損，患者一般沒有肥胖，空腹血糖和餐後血糖重度升高，可伴有輕微腹痛和稀便。通常需採用胰島素治療。目前沒有發生酮症的報道。

9

MODY9（PAX4）

MODY9由配對盒基因4（PAX4）基因突變所致。Plengvidhya 等報道在46例泰國糖尿病先證者中發現PAX4突變。PAX4是一種轉錄抑制因子，在胚胎早期首先表達於胰腺幹細胞，隨後選擇性表達於β細胞，維持PDX1和Nkx6。1的表達。PDX1和Nkx6。1在胰腺β細胞發育、增殖和分化過程中起重要作用，並調節葡萄糖刺激的胰島素分泌。目前已報道的PAX4突變包括：IVS7-1G>A、R164W、c。374-412del39、R121W，不同突變型別的臨床表現嚴重程度差異較大，同一家系內糖尿病患者的臨床表現也不盡相同。

1

MODY10（INS）

MODY10由INS基因突變所致。INS編碼胰島素A、B鏈及部分C肽，調控β細胞發育和胰島素分泌。INS基因突變可導致胰島素前體合成障礙，使之在內質網降解，導致內質網負荷過重，從而引起β細胞凋亡。INS突變通常導致新生兒糖尿病，在青少年和成人糖尿病中較為少見。

MODY10患者發病年齡較早，可有多飲、多尿、消瘦等輕度臨床表現，飲食控制即可較好控制血糖，少數患者需要胰島素治療。在已報道的MODY10病例中，先證者起病年齡9～44歲，攜帶同一突變的家系成員可在50歲以後才出現糖尿病。有研究者報道，同一家系內攜帶同一突變的不同成員，其臨床特徵和嚴重程度也可存在較大差異。

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MODY11（BLK）

MODY11由B淋巴細胞激酶（BLK）基因突變所致。BLK編碼一個Scr家系原癌基因的非受體酪氨酸激酶，調控細胞的增殖和分化，主要表達於B淋巴細胞，少數存在於胰腺B細胞，透過增加PDX1和Nkx6。1的表達促進胰島素的合成和分泌。BLK基因突變可導致胰島素合成減少。據報道，MODY11患者多超重或肥胖，血清胰島素水平相對不足。可同時合併系統性紅斑狼瘡。

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MODY12（ABCC8）

MODY12由ATP結合盒亞家族C成員8（ABCC8）基因突變所致。ABCC8編碼KATP通道中的磺脲類受體，調控胰島素的釋放。目前認為ABCC8基因突變所致的先天性高胰島素血癥和低血糖可發展為MODY。

MODY12患者一般伴有肥胖，但無明顯高脂血症。在一項納入85例MODY患者的新近研究中，約8%（n=7）為ABCC8基因突變，其臨床表型呈現多樣性，與MODY1和MODY3相似。該型患者對口服磺脲類藥物敏感。在改用磺脲類藥物治療後，可出現HbA1c和C肽水平的改善。

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3

MODY13（KCNJ11）

MODY13由內向整流型鉀離子通道亞家族J成員11（KCNJ11）基因突變所致。KCNJ11基因編碼KATP 通道中的Kir6。2亞基，與ABCC8基因共同編碼KATP通道。因此MODY12、MODY13兩者發病機制相近，臨床表現不易區分，並與MODY1、MODY3存在一定重疊。MODY13對磺脲類藥物治療敏感。

關於MODY診斷的討論

診斷為三種最常見的MODY形式之一（包括GCK-MODY2，HNF1α-MODY3和HNF4α-MODY1）可以進行更具成本效益的治療（GCK-MODY2無需治療；磺脲類藥物作為HNF1α-MODY3和HNF4α-MODY1的一線治療）。此外，診斷可以協助識別其他受影響的家庭成員。

對於患有非典型糖尿病的個體和患有不具有1型或2型糖尿病特徵的糖尿病的多個家庭成員，應將MODY納入診斷的考慮範圍，儘管在沒有明確的單基因糖尿病分類診斷方法的情況下，“非典型糖尿病”變得越來越難以精確定義。

在大多數情況下，1型糖尿病自身抗體的存在可以排除對單基因糖尿病的進一步檢測，但據報道單基因糖尿病患者可以存在自身抗體。懷疑患有單基因糖尿病的個體應該被轉介給專科醫生進行進一步評估，並且可以從幾個中心進行諮詢。根據列出的標準，隨時可用的商業基因檢測現在能夠實現經濟有效，通常是成本節約的基因診斷，並且越來越多地得到健康保險的支援。生物標誌物篩選途徑，例如尿C-肽/肌酸酐比率和抗體篩選的組合可以幫助確定誰應該進行MODY的基因檢測。

正確診斷其中一種單基因形式的糖尿病至關重要，因為這些患者可能被錯誤地診斷為1型或2型糖尿病，導致不是最佳的、甚至可能有害的治療方案和延遲診斷其他家庭成員。正確的診斷對於GCK-MODY突變的患者尤其重要，因為多項研究表明，在沒有降糖治療的情況下此類不會出現併發症。建議進行遺傳諮詢，以確保受影響的個體瞭解遺傳方式和正確診斷的重要性。

2008年，Ellard等提出MODY分子遺傳學診斷的臨床實踐指南，為我們臨床診斷MODY提供了依據。目前普遍應用的MODY診斷標準為：

（1）至少連續3代常染色體顯性遺傳；

（2）家族中至少1例患者為25歲以前發病；

（3）診斷後一般5年內無需胰島素治療；

（4）存在β細胞功能障礙。

經過近年來的臨床實踐，人們逐漸發現這一診斷標準具有特異性高、敏感性低的特點，嚴格遵循該標準將漏診相當數量的MODY患者，許多經過基因學檢測證實為MODY的患者並不符合以上診斷。有兒童研究表明，當前有36%的MODY患兒在按T1DM接受治療，51%的MODY患兒在按T2DM接受治療，僅24%按照MODY接受恰當的治療。英國一項研究亦表明，MODY患者從診斷糖尿病到最終確診為MODY，需經歷長達平均13年的時間。

MODY患者的正確診斷，對於其治療方案的合理選擇、預後判斷及家系成員的危險性評估均具有至關重要的意義。

首先，正確的診斷可以使患者得到更為合理的治療。如果一個患者被當做T1DM接受胰島素治療，在確診為MODY1或MODY3後轉換為口服磺脲類藥物治療，不僅能改善患者的生活質量，而且可以顯著改善患者的血糖控制。

其次，分子學診斷可以幫助評價患者的預後。對於一個輕度高血糖的成人，如果確診為MODY2、MODY3或T1DM，其治療和隨訪策略都將截然不同。

第三，分子學診斷可以促進伴隨疾病的診斷和識別，如MODY5伴隨的胰腺和泌尿生殖系統異常、MODY8伴隨的胰腺外分泌功能障礙等。最後，透過診斷MODY，可以進一步篩查家系成員的基因攜帶狀態，避免誤診、漏診。

目前關於MODY臨床和分子遺傳學特徵的相關知識大部分來自於國外研究。儘管已鑑別出13個MODY致病基因，仍有15%～65%的MODY患者未能找到其分子機制（MODYX）。我國對MODY的研究起步相對較晚，該病的具體流行情況及致病基因分佈尚不甚清楚，MODY的總體誤診率很高，隨之即難以避免的誤治，給個人、家庭和社會帶來了負擔。作為糖尿病大國，亟需明確該病在中國人群中的特點，中國MODY人群需要更多的基因學研究，以肖新華、劉麗梅教授為首的醫療團隊為此做了一些優秀的工作，期待未來的資料更充實，推動我國MODY的規範化診療。

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