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隨著肥胖和2型糖尿病的流行，非酒精性脂肪性肝病（NAFLD）的發病率在全球範圍內迅速增加。
目前全世界超過25%的成人和3%-10%的兒童患有NAFLD
。
NAFLD的自然發展過程是可以逆轉的。包括從NAFLD發展為非酒精性脂肪性肝炎（NASH）和肝纖維化的階段，都會受到疾病相關的遺傳和環境因素的影響，並隨著時間推移而變化。
目前對NAFLD的管理主要是生活方式干預
（包括低熱量飲食、運動和減輕體重），
以及儘早治療患者的心臟代謝危險因素，尚無批准的藥物療法專門治療NAFLD或NASH，
但多種不同機制的藥物正在臨床研發中。其中，由於2型糖尿病與NAFLD密切相關，
越來越多研究開始關注新型降糖藥對於NAFLD或NASH
（無論是否同時患有2型糖尿病）
的效果。
截圖來源：The Lancet Gastroenterology & Hepatology
近期，《柳葉刀-胃腸病學和肝臟病學》（The Lancet Gastroenterology & Hepatology）發表綜述，
詳細回顧了顯示出NAFLD治療前景的三類降糖藥物的有效性和安全性，
包括PPAR（過氧化物酶體增殖物啟用受體）激動劑、GLP-1R（胰高血糖素樣肽-1受體）激動劑和SGLT2（葡萄糖協同轉運蛋白2）抑制劑。
總體而言，分析顯示：
PPAR激動劑
（尤其是吡格列酮）
和部分GLP-1R激動劑
（尤其是利拉魯肽和司美格魯肽）
有助於改善NASH組織學特徵
，包括脂肪變性、氣球樣變、小葉炎症；
且有助於實現NASH緩解且纖維化不進展
。
PPAR激動劑中，
吡格列酮和lanifibranor似乎也對肝纖維化階段產生了有益影響
，但仍需更長時間的隨機對照試驗來證實這一發現。
GLP-1R激動劑
（尤其是利拉魯肽、艾塞那肽和度拉糖肽）
和SGLT2抑制劑
（尤其是恩格列淨和達格列淨）
也有助於降低肝臟脂肪含量
。
圖片來源：123RF
這項研究對上述三類藥物特異性治療NAFLD成人的隨機對照試驗進行了系統評價。共納入25項試驗（對照組為活性藥物或安慰劑），覆蓋2597人。
所有參與者中，53%為男性，平均年齡52歲，平均體重指數（BMI）為32 kg/m2；62%同時患有2型糖尿病。大多數試驗參與者的血清轉氨酶水平偏高。所有藥物試驗的參與者，平均BMI和性別比例相似；SGLT2抑制劑試驗參與者的年齡相對更大。
納入試驗其他整體特徵：
分別有5項、8項和7項試驗在美國、亞洲和歐洲開展，另5項試驗為跨國研究。
9項試驗納入了經活檢證實的NASH患者，16項試驗納入了影像學定義的NAFLD患者。
大多數試驗規模較小（每個治療組少於50人），隨訪時間較短（中位時間為24周）；只有6項試驗的隨訪時間≥52周。
9項試驗的研究終點為經活檢的肝臟組織學終點。
PPAR激動劑
共8項試驗2期隨機對照試驗評估了PPARγ激動劑吡格列酮（5項）、PPARα/δ雙重激動劑elafibranor（1項）、PPAR-α/γ雙重激動劑saroglitazar（1項）或泛PPAR激動劑lanifibranor（1項）治療NAFLD或NASH的效果。
吡格列酮：
5項試驗表明，吡格列酮治療
（30 mg/天或45 mg/天）
與多項改善顯著有關，包括肝臟組織學
（脂肪變性、氣球樣變、小葉炎症）
改善、或NAFLD活動度評分改善2分、或NASH緩解且纖維化不進展。
在大多數情況下，吡格列酮還可以改善血清轉氨酶水平、胰島素抵抗和脂質水平。
在纖維化改善方面，吡格列酮也得到了證據支援。
只有1項安慰劑對照隨機試驗表明，在NASH合併糖尿病前期或2型糖尿病的患者中，吡格列酮（45 mg/天、持續72周）治療與肝纖維化輕度改善有關。對2期隨機試驗的小型薈萃分析報告，在活檢證實的NASH患者中，吡格列酮治療（持續6-24個月）與纖維化改善有關。
吡格列酮治療與安慰劑或對照藥物具有相似的不良事件特徵，除了中度體重增加（約2。5kg，45 mg/天、持續72周）。
Saroglitazar：
這是一款
PPARα/γ雙重激動劑
（截至論文發表僅在印度獲批）。試驗顯示，肥胖合併NAFLD/NASH患者接受高劑量（4 mg）saroglitazar治療16周，
可顯著降低肝臟脂肪、胰島素抵抗、血清甘油三酯和轉氨酶水平
。Saroglitaza耐受性良好，患者平均體重增加1。5kg，而安慰劑組為0。3kg。
Elafibranor：
這是一款
PPARα/δ雙重激動劑
。2期試驗中，在活檢證實為NASH的超重或肥胖患者（40%患有2型糖尿病）中，elafibranor 120 mg/天的治療組更高比例患者達到了NASH緩解（定義為僅脂肪變性或僅伴有輕度炎症）且纖維化不進展（包括任何的纖維化階段變化）（19%［n=17］ vs 12%［n=11］）。然而，
RESOLVE-IT 3期試驗未達到主要終點
（NASH緩解且纖維化不進展
），也未能改善代謝引數，因此elafibranor停止研發。
Lanifibranor：
這是一款
泛PPAR激動劑
，可啟用PPAR的全部3種亞型α、γ、δ。在2b期NATIVE試驗中，lanifibranor 1200 mg/天、持續24周的治療，
顯著降低了肥胖且經活檢證實為NASH患者的SAF-A
（脂肪變性、活動性、纖維化的活動度）
評分
。此外，研究也
達到了多個次要終點
，包括NASH緩解且纖維化不進展，纖維化分期改善至少1期且NASH無惡化，以及NASH緩解且纖維化分期至少改善1期。
Lanifibranor治療還顯著改善了血清轉氨酶水平，肝損傷、炎症和纖維化的生物標誌物，糖化血紅蛋白（HbA1c）、脂質水平和胰島素水平。
Lanifibranor治療的安全耐受性良好。在24周時，lanifibranor組平均體重比安慰劑組增加約2。5 kg。
圖片來源：123RF
GLP-1R激動劑
共10項試驗評估了GLP-1R激動劑治療NAFLD或NASH的效果。
其中只有2項納入了活檢證實為NASH的患者且使用肝臟組織學終點。
這兩項試驗表明，
利拉魯肽
（1。8 mg/天，持續48周）
或司美格魯肽
（0。1 mg/天、0。2 mg/天或0。4 mg/天，持續72周）
治療後，NASH緩解的患者比例顯著高於安慰劑組。
利拉魯肽和司美格魯肽試驗中的2型糖尿病患者比例分別為33%和62%。然而，
兩項試驗均未顯示肝纖維化有任何顯著改善。
大多研究（共8項，包括利拉魯肽5項試驗、艾塞那肽2項試驗、度拉糖肽1項試驗）透過磁共振技術評估了GLP-1R激動劑
對於NAFLD的療效
。其中5項試驗中，與對照藥物或安慰劑相比，
GLP-1R激動劑治療與肝臟脂肪含量顯著減少有關
；在其餘3項試驗中（均使用利拉魯肽），對肝臟脂肪含量的影響則沒有優勢。
在所有試驗中，GLP-1R激動劑治療NAFLD或NASH，都與患者的血清轉氨酶水平顯著降低、體重降低（多達約5 kg）和HbA1c水平降低（多達約1%）有關。
GLP-1R激動劑耐受性良好，除了消化道事件頻率增加，如食慾不振、噁心、便秘或腹瀉等。不過這些消化道問題通常是輕中度且短暫的。
SGLT2抑制劑
有7項試驗評估了SGLT2抑制劑
治療NAFLD
的試驗，包括恩格列淨試驗2項、達格列淨試驗4項和卡格列淨試驗1項。
與安慰劑或對照藥物相比，
SGLT2抑制劑治療與肝臟脂肪含量減少相關
（在4項試驗中具有統計學意義）。恩格列淨和達格列淨對肝臟脂肪含量的影響似乎比卡格列淨更大，且體重（多達約3。5 kg）和HbA1c（多達約0。5%）顯著更低。SGLT2抑制劑治療也與血清轉氨酶水平顯著降低有關。
SGLT2抑制劑與安慰劑或對照藥物具有相似的不良事件特徵，除了泌尿生殖系統感染風險增加。
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探討與展望
綜述指出，這項系統評價的結果提供了新的證據，
支援吡格列酮作為NASH的最佳長期藥物治療之一，無論患者是否合併2型糖尿病。
然而，
需要更長時間的隨機對照試驗來證實吡格列酮對肝纖維化的改善。
此外，吡格列酮對2型糖尿病患者和非2型糖尿病患者心血管風險也具有改善作用。妨礙其更廣泛臨床應用的不良事件包括體重適度增加和非骨質疏鬆性骨折風險增加（尤其是絕經後女性）。
目前，歐美多個權威機構也推薦經活檢證實 NASH的成人患者（無論是否合併糖尿病）可考慮使用吡格列酮。
除了elafibranor終止研發，
針對Lanifibranor、利拉魯肽和司美格魯肽，分別只有1項隨機試驗評估了其對NASH的特異性療效，
因此研究團隊認為
尚缺乏足夠的證據
支援這些藥物對NASH的療效，需要在大型3期試驗中進一步驗證。
儘管在NAFLD或NASH患者（其中大多數患有2型糖尿病）中，
GLP-1R激動劑和SGLT2抑制劑與肝脂肪含量的改善有關，但這些藥物對於NASH的長期療效，仍缺乏來自大型試驗且經肝臟組織學評估的可靠資料。
但綜合來看，
GLP-1R激動劑
（尤其是利拉魯肽和索馬魯肽）
是NAFLD或NASH的富有潛力的治療選擇，尤其是對於那些同時合併2型糖尿病或肥胖症的患者。
總結而言，如果能夠在具有肝臟組織學終點的大型3期試驗中得到證實，那麼PPAR激動劑、GLP-1R激動劑和SGLT2抑制劑有望成為NAFLD或NASH患者的重要治療選擇。而且，
這三類藥物的作用機制各不相同，聯合治療也是未來值得探索的方向。