“CSCO抗白血病聯盟&抗淋巴瘤聯盟工作會議暨2021年白血病·淋巴瘤高峰論壇”於2021年1月8-10日在海口成功舉辦。會上，
天津醫科大學腫瘤醫院張會來教授
以“免疫檢查點抑制劑的研究進展及思考”為題進行了分享，醫脈通將其主要內容整理如下，供廣大讀者參考。
近年來，免疫治療在腫瘤治療中的作用逐漸被大家所關注，免疫治療相關研究也陸續增多。首先，張會來教授透過講述腫瘤免疫過程，介紹了腫瘤免疫治療的機理，即免疫治療的靶標是機體免疫系統，不是直接針對腫瘤，而是利用T細胞和其他免疫細胞來對抗腫瘤細胞。目前免疫治療主要包括免疫檢查點抑制劑、雙特異性抗體、抗體藥物偶聯物（ADC）、CAR-T治療四大型別。其中，免疫檢查點抑制劑在抗原提呈以及抗原殺傷的過程中起到關鍵作用。免疫檢查點抑制劑PD-1/PD-L1參與了腫瘤的免疫逃逸機制（圖1）。張會來教授主要從以下三個方面介紹了PD-1/PD-L1抑制劑在淋巴瘤中的研究進展。
圖1
免疫檢查點抑制劑在獲批淋巴瘤中的研究進展
1. 免疫檢查點抑制劑治療經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）
KEYNOTE-204研究是一項隨機、多中心、開放、III期臨床研究，旨在頭對頭比較帕博利珠單抗（Pembrolizumab）和維布妥昔單抗（BV）治療復發或難治（R/R）cHL患者的療效與安全性。在對比了兩種治療方案的總緩解率（ORR）與無進展生存期（PFS）後，證實既往僅接受一線治療且不適合自體造血幹細胞移植（ASCT）的患者能夠從帕博利珠單抗單藥治療中獲益，帕博利珠單抗和BV組3-5級治療相關不良事件（TRAE）的發生率分別為3。7%和29。6%，也就是說帕博利珠單抗單藥治療R/R cHL安全性尚可。
有II期、單臂研究探索了帕博利珠單抗聯合GVD方案二線治療R/R cHL的療效（圖2），結果顯示：2-4週期後ORR可達100%，完全緩解（CR）率達95%，且95%患者成功橋接至ASCT。因此，帕博利珠單抗聯合GVD作為R/R cHL患者二線治療緩解率高，耐受性良好，可有效橋接至ASCT。
圖2
在探討納武利尤單抗（Nivolumab）聯合或序貫AVD治療早期預後不良cHL的II期GHSG NIVAHL研究結果提示：納武利尤單抗聯合治療組與序貫治療組的2年PFS率和2年總生存（OS）率均在98%以上，甲減是最常見的與納武利尤單抗相關的晚期毒性。因此，納武利尤單抗聯合或序貫AVD治療或可成為早期預後不良cHL的一線治療方案，且安全性可控。
張會來教授還介紹了2020年ASH會議中闡述的BV聯合納武利尤單抗用於高危R/R HL患者ASCT後鞏固治療的療效：BV聯合納武利尤單抗是高危R/R HL患者ASCT後一種有前景的鞏固治療方案，具有較好的安全性。
透過上述介紹研究，張會來教授提出，PD-1抑制劑納入一線治療、提高療效的同時是否能降低毒性，仍有待進一步研究。
2. 免疫檢查點抑制劑治療縱隔大B細胞淋巴瘤（PMBCL）研究
PMBCL普遍存在PD-L1（9p24。1）異常，基於KEYNOTE-17研究，帕博利珠單抗獲得FDA R/R PMBCL適應症批准。KEYNOTE-170研究中，應用帕博利珠單抗治療R/R PMBCL，中位隨訪43。1個月後，76%的患者治療反應持續時間（DOR）超過36個月，36個月PFS率達34。2%。因此，帕博利珠單抗單藥治療R/R PMBCL顯示出持久的抗腫瘤效應，且安全可控。另外納武利尤單抗聯合CD30單抗治療R/R PMBCL的II期臨床研究也顯示出納武利尤單抗與BV的協同效應，且具有強抗腫瘤活性，可作為橋接治療方案。
另外，韓為東教授開展的PD-1抑制劑聯合GVD方案治療R/R PMBCL研究也顯示出較好的臨床獲益（圖3）。
圖3
3. 免疫檢查點抑制劑治療縱隔灰區淋巴瘤（MGZL）研究
縱隔灰區淋巴瘤是一類病理特徵介於cHL與PMBCL之間的罕見病，好發於20-40歲男性。2020年CheckMate 436研究主要探討納武利尤單抗聯合BV治療R/R MGZL的療效：共納入10名患者，結果顯示，ORR為70%，5名患者達CR，均橋接移植。中位隨訪12。6個月後，6個月OS為80%。
4. 小結
綜上，張會來教授總結道：目前PD-1/PD-L1抑制劑僅在cHL與PMBCL中取得適應症，基於PD-1/PD-L1抑制劑的挽救治療可以使更多R/R cHL或PMBCL患者再次獲得緩解，為ASCT創造條件，有望進一步提高ASCT後的結局。同時，PD-1/PD-L1抑制劑是否可應用到PMBCL一線治療當中仍需進一步探索。
免疫檢查點在其他型別淋巴瘤中的研究進展
1. 免疫檢查點抑制劑在T細胞非霍奇金淋巴瘤（T-NHL）中的研究
張會來教授彙總了近年來PD-1/PD-L1抑制劑單藥在R/R T細胞淋巴瘤（R/R PTCL）中的研究，總體來看，PD-1/PD-L1抑制劑單藥在該類疾病中的抗腫瘤活性一般，ORR為17%-36。3%，CR率為0-27%，中位PFS為2。5-3。2個月。2020年ASCO口頭彙報中提到，在信迪利單抗治療R/R NK/T淋巴瘤的擴充套件隨訪中，觀察到患者的生存明顯延長。
納武利尤單抗聯合Gemox治療R/R PTCL的多中心、、開放標籤、隨機III期臨床試驗中，共納入12名患者，其中9名獲得客觀緩解，未發生超進展。4例患者隨機化至第二次復發/進展/死亡的時間（PFS2）大於診斷至第一次復發/進展的時間（PFS1）。上述兩種藥物聯合治療R/R PTCL耐受性良好，客觀緩解率高，且PFS2較長。
張會來教授還介紹了他所在科研團隊開展的關於PD-L1在NK/T細胞淋巴瘤中的轉化研究：證實了PD-L1與ERK共同參與了NK/T細胞淋巴瘤的發生發展，且表達越高、患者分期越晚。另外，PD-L1啟用胞內ERK訊號通路，共同促進NK/T細胞淋巴瘤患者不良預後。透過對NK/T淋巴瘤患者的血漿PD-L1表達分析後，發現血漿PD-L1水平越高，經一線治療後的ORR越低，且血漿中PD-L1水平與組織的匹配度極高，但是否可作為患者不良預後的生物標誌物有待進一步研究。
2. 免疫檢查點抑制劑在B細胞非霍奇金淋巴瘤（B-NHL）中的研究
結合目前關於B-NHL中PD-1/PD-L1研究結果的演化，可以看出，近5年相關研究進展有限。基於PD-1/PD-L1免疫逃逸機制之外是否同時存在其他促進腫瘤生長的新機制這一思考，張會來教授在所在的天津腫瘤醫院淋巴瘤科開展了相關研究。收集了100名瀰漫性大B細胞淋巴瘤（DLBCL）患者資料，研究DLBCL細胞中的重要訊號通路。研究發現：PD-L1與p-AKT在DLBCL組織中表達呈正相關，且PD-1/PD-L1可直接啟用AKT/mTOR癌基因訊號通路，因此提示抗PD-1治療是否可與PI3K/AKT/mTOR通路聯合？而且觀察到DLBCL腫瘤細胞中PD-L1與JAK/STAT訊號通路活化相關。同時也發現了其他新型免疫檢查點，包括一系列的正性與負性刺激分子。
此外，DLBCL中存在一種新的免疫檢查點通路：CD73/A2aR免疫抑制軸。研究發現，腫瘤免疫微環境中A2aR高浸潤的患者更易發生疾病進展，而且該抑制軸可抑制CD8+T細胞增殖和IFN-γ的分泌。因此該通路在DLBCL中同樣起重要作用。
此外，張會來教授提到，DLBCL患者的免疫系統中T細胞的“油門”，即OX40，在疾病的發生與預後中起到一定的作用。OX40主要表達於DLBCL腫瘤細胞周圍CD4+和CD8+T細胞，且該類細胞數目越多，患者長期生存越好（圖4）。CD4+和CD8+T細胞上OX40高表達的患者可更好地從免疫化療中獲益。
DLBCL中另一免疫檢查點TIM3，同樣是影響患者生存的標誌物之一。在DLBCL中，TIM3 mRNA表達較高，提示預後較差。
圖4
3. 小結
抗PD-1治療在淋巴瘤中適應症有限，原因是多方面的，與淋巴瘤獨特的亞型，以及獨特的基因型和微環境有關，也與聯合方案有關。除PD-1/PD-L1之外，淋巴瘤領域是否還存在其他免疫檢查點是轉化醫學領域值得思考的問題。
免疫檢查點亟待解決的問題與未來的方向
1. 冷腫瘤與熱腫瘤在免疫微環境方面存在差異
免疫微環境的不同使得腫瘤對治療方案的敏感性存在差異。基於遺傳學特徵及對免疫治療的反應把不同的B細胞淋巴瘤分為免疫炎症型和非免疫炎症型。而前者對免疫治療更為敏感。
2. 尋找真正有價值的生物標誌物
在B-NHL乃至諸多其他型別腫瘤中，PD-1/PD-L1抑制劑療效不如預期，而且沒有準確的生物標誌物指導，原因尚不明確。PD-L1表達水平差異、新生抗原突變數量、T細胞浸潤程度、腫瘤突變負荷、微衛星不穩定性、EB病毒感染等因素或許均參與其中。目前來看，PD-L1表達水平在淋巴瘤中似乎並不理想，此外，不同的腫瘤亞型可能有不同的生物標誌物，一種標誌物無法涵蓋所有血液腫瘤。
3. 免疫治療後的超進展（HPD）
有報道約9%的患者在接受PD-1/PD-L1抑制劑治療後發生了超進展，其中包括7例淋巴瘤患者。目前認為超進展與老齡有關，與腫瘤負荷及型別無關。超進展中PD-L1陰性比例似乎較高。有研究發現HPD問題出在調節T細胞（Treg）上，靶向PD-1使得Treg啟用，反而抑制了抗腫瘤活性，導致HPD。因此PD-1陽性Treg可能是HPD發生的生物標誌物，可考慮同時進行抑制Treg治療以預防HPD發生。
4. 耐藥機制
儘管目前免疫治療在抗腫瘤方面取得一定突破，但耐藥的發生仍不可避免。關於耐藥機制，目前尚未明確。其中，腫瘤抗原呈遞過程被破壞、INF-γ敏感性喪失、新生抗原被清除、腫瘤介導的免疫抑制、其他免疫檢查點的表達均可能是耐藥的發生機制之一。因此未來需要有更多的免疫檢查點加入到淋巴瘤的研究中。同時，表觀遺傳學藥物與免疫治療的聯合，可透過提高腫瘤細胞免疫原性，降低腫瘤微環境的免疫抑制性，從而有望改善對腫瘤的識別。另外，中國原創性地探索了免疫治療與去甲基化藥物地西他濱聯合治療方案，有望提高對R/R患者的療效。未來PD-L1加入一線治療行列將成為DLBCL治療的新突破。
最後，張會來教授總結了免疫檢查點治療在淋巴瘤中的展望，表示仍需進一步探索淋巴瘤發生機制中的免疫分子新通路以及腫瘤免疫逃逸新機制，進一步瞭解腫瘤的耐藥機制，尋找更多更準確的生物標誌物，從而擴大治療的適應症，以探索更多的聯合治療方案。
